鄭躍　許嵐　談鷹　程震峰　盧孔杰　張川

急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并糖尿病患者阿托伐他汀聯(lián)合苯扎貝特治療的不良心血管事件分析

鄭躍許嵐談鷹程震峰盧孔杰張川

目的評(píng)估阿托伐他汀聯(lián)合苯扎貝特對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）合并糖尿病患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。方法ACS合并糖尿病住院患者480例，均接受阿托伐他汀治療，其中162例聯(lián)合苯扎貝特治療（觀察組），318例為對(duì)照組。記錄出院后30d主要不良心血管事件、再住院率和1年死亡率。結(jié)果30d主要不良心血管事件發(fā)生率、再住院率和1年死亡率觀察組分別為8%、13.0%和3.7%，顯著低于對(duì)照組的15.7%、22.6%和8.8%（均P＜0.05）。多因素分析顯示阿托伐他汀聯(lián)合苯扎貝特治療能減少ACS后30d主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.57，95%CI0.35～0.93）。結(jié)論阿托伐他汀聯(lián)合苯扎貝特治療有助于改善糖尿病患者ACS后的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。

苯扎貝特；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；糖尿??；主要不良心血管事件

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）后發(fā)生主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高，而合并糖尿病患者這種風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[1-3]。30d主要不良心血管事件被定義為進(jìn)行綜合治療后30d內(nèi)心源性死亡、復(fù)發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)血栓形成、缺血性中風(fēng)以及隨訪期間緊急血運(yùn)重建。苯扎貝特被認(rèn)為是一類可以減少糖尿病患者ACS后發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物。本研究旨在探討ACS合并糖尿病患者阿托伐他汀聯(lián)合苯扎貝特治療30d內(nèi)主要不良心血管事件的發(fā)生率、30d再住院率和1年死亡率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料和方法

1.1一般資料選擇2010年1月至2014年5月我院ACS合并糖尿病好轉(zhuǎn)出院接受阿托伐他汀治療者480例，按照治療方法不同分為兩組，觀察組出院后接受阿托伐他汀（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408）聯(lián)合苯扎貝特（商品名：釋欣，江蘇萬(wàn)高藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070265）治療162例，對(duì)照組單獨(dú)使用阿托伐他汀治療318例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的《ACS和非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》標(biāo)準(zhǔn)。（2）2型糖尿病診斷符合2009年7月中國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)《糖尿病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)胰島素或者藥物治療已經(jīng)得到有效控制，糖化血紅蛋白＜7.5%。（3）伴有高脂血癥，包括高膽固醇血癥、高甘油三酯（TG）血癥、混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白（HDL-C）血癥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心功能NYHAⅣ級(jí)及嚴(yán)重心律失常，心肌??；（2）高血壓患者經(jīng)治療后血壓仍＞180/110mmHg；（3）半年內(nèi)有腦卒中史；（4）肝、腎、肺功能嚴(yán)重不全者；（5）合并結(jié)締組織病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、急慢性感染、甲狀腺功能異常、血液系統(tǒng)疾病、接受器官移植及疾病終末期患者；（6）孕婦、哺乳期婦女；（7）對(duì)降脂類藥物過(guò)敏者；（8）不能按療程連續(xù)服藥或中途停藥者。所有患者或監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情同意并簽署同意書，湖州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)對(duì)本研究審核批準(zhǔn)。兩組除年齡、目前吸煙、高血壓、體重、體重指數(shù)、總膽固醇（TC）、TG水平以及HDL-C水平等指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（均P＜0.05)，余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

1.2方法兩組均給予常規(guī)治療：休息、腸溶阿斯匹林和（或）氯吡格雷、降糖藥物和（或）胰島素，酌情應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑滯劑或血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣通道阻滯劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑。對(duì)照組單用阿托伐他汀鈣片20mg，1次/d，睡前服用；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予苯扎貝特分散片0.2g/次，3次/d，飯后服用。觀察兩組患者30d主要不良心血管事件、30d再住院情況和1年死亡率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。兩組患者不良事件發(fā)生情況比較（包括30d主要不良心血管事件、30d再住院情況和1年死亡率）采用Kaplan-Meier生存曲線及Log-rank檢驗(yàn)。應(yīng)用logistic回歸分析確定出院患者30d主要不良心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療情況比較見(jiàn)表2。

表1兩組患者一般資料的比較［例（%）］

表2兩組患者治療情況比較［例（%）］

由表2可見(jiàn)，兩組患者出院服藥情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；冠狀動(dòng)脈搭橋、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈干預(yù)、造影等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2兩組患者不良事件發(fā)生情況比較見(jiàn)表3、圖1。

由表3、圖1可見(jiàn)，兩組30d內(nèi)發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)、再住院率、1年死亡率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），觀察組30d內(nèi)發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組低，再住院率、1年死亡率也較低（均P＜0.05）。觀察組1年生存率更高（P＜0.05）。

表3兩組患者不良事件發(fā)生情況比較［例（%）］

圖1隨訪1年兩組生存率Kaplan-Meier曲線比較。

2.3患者30d主要不良心血管事件的危險(xiǎn)因素分析見(jiàn)表4。

表4患者30d主要不良心血管事件的危險(xiǎn)因素分析

由表4可見(jiàn)，阿托伐他汀聯(lián)合苯扎貝特治療是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，能減少ACS后30d主要不良心血管事件住院的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.57，95%CI 0.35～0.93），對(duì)應(yīng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低44%。女性和年齡小于65歲是30d主要不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3　討論

目前，他汀類藥物的使用是冠狀動(dòng)脈疾病防治的基礎(chǔ)，特別是對(duì)于ACS患者。然而，盡管他汀類藥物在ACS的處置中幾乎普遍使用，但是心血管風(fēng)險(xiǎn)依然存在，尤其對(duì)于糖尿病患者。糖尿病是復(fù)發(fā)性缺血事件和ACS后死亡的最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一[2]。我們的研究提示ACS合并糖尿病患者阿托伐他汀聯(lián)合苯扎貝特治療較單用阿托伐他汀治療30d內(nèi)發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較低，再住院率、1年死亡率也較低。

分析苯扎貝特的作用機(jī)制可能為：（1）他汀類藥物主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制體內(nèi)膽固醇合早期的限速酶——羥甲基戊二酸酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，使膽固醇、LDL-C合成受阻，可明顯降低TC及LDL-C水平。苯扎貝特為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）激動(dòng)劑，調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝的蛋白質(zhì)及酶類的表達(dá)及活性，有利于去除血中富含TG的脂蛋白[乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL-C）]，主要降低血漿TG和提高HDL-C水平[4]。因此，他汀與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用有可能產(chǎn)生協(xié)同調(diào)脂作用。（2）苯扎貝特具有抗炎、降低纖維蛋白原、改善血管內(nèi)皮功能、改善胰島素敏感性等調(diào)脂以外的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[5]。（3）苯扎貝特被視為PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，具有改善胰島素抵抗，促進(jìn)糖代謝作用[6]。Jeanpierre等[7]發(fā)現(xiàn)苯扎貝特通過(guò)激活PPAR-γ，增強(qiáng)胰島素的敏感性，延緩胰島素抵抗。（4）苯扎貝特通過(guò)激活PPAR-α，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增長(zhǎng)，刺激一氧化氮合酶生成，增強(qiáng)NO的生物活性，拮抗血管壁的氧化應(yīng)激，從而改善血管的內(nèi)皮功能[7]。

他汀和貝特類藥物都可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高和肌病等不良反應(yīng)，因此，這兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性問(wèn)題不容忽視。ACCORD試驗(yàn)中辛伐他汀與非諾貝特合用未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在ACS患者中采用阿托伐他汀聯(lián)合苯扎貝特的治療方案，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用安全性較好。由于目前他汀聯(lián)合苯扎貝特的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)還較少，因此他汀聯(lián)合苯扎貝特長(zhǎng)期治療的安全性還需要累積更多的臨床證據(jù)。本研究的不足之處在于其并不是完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不能排除可能影響臨床觀察結(jié)果的其他因素，仍需要大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。本研究的數(shù)據(jù)與以往的研究一致，苯扎貝特對(duì)典型糖尿病和代謝綜合征的患者可產(chǎn)生有利影響[8]。

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（本文編輯：馬雯娜）

The effects of combination therapy with atorvastatin and bezafibrate on outcomes of patients with diabetes mellitus and acute coronary syndrome

ZHENG Yue,XU Lan,TAN Ying,et al.Department of Emergency,Huzhou Central Hospital,Huzhou 313000,China
Corresponding author:ZHENG Yue,E-mail:feifeiyue.cool@163.com

Objective To evaluate the im pactof combined therapy with bezafib rate and atorvastatin on short-and long-term outcomes of patients with both acute coronary synd romes(ACS)and d iabetes mellitus(DM).Methods 480 patients with ACS and DM were enrolled.O f them,162 cases were treated with atorvastatin and bezafib rate(observation group)and 318 cases were treated with atorvastatin(control g roup).30-day major adverse card iovascular events (MACEs),30-day re-hosp italization rate and 1-yearmortality were recorded.Results The 30-day MACEs,30-day rehosp italization rate and 1-year mortality were 8%,13.0%and 3.7%,respectively,in observation g roup,significantly lower than 15.7%,22.6%and 8.8%in controlg roup(all P＜0.05).Multivariate analysis showed that combined therapy with atorvastatin and bezafib rate reduced the risk of 30-day MACEs after ACS(OR=0.57,95%CI 0.35～0.93).Conclusion Combination therapy with atorvastatin and bezafibrate may contribute to im p rove short-and long-term outcomes of DM patients after ACS.

Bezafib rate；Acute coronary synd rome；Diabetes mellitus；Major adverse card iovascular event

313000浙江省湖州中心醫(yī)院急診科

鄭躍，E-mail：feifeiyue.cool@163.com

（2015-12-01）