穆嵐 鐘鑫平

DC-CIK免疫治療對晚期胰腺癌化療患者生命質(zhì)量及臨床療效的影響研究

穆嵐 鐘鑫平

2008年WHO統(tǒng)計全球胰腺癌發(fā)病率（第13位）與病死率（第7位）均居惡性腫瘤前列[1]，2009年我國統(tǒng)計結(jié)果顯示胰腺癌居惡性腫瘤發(fā)病率的第7位和病死率的第6位，且呈上升趨勢[2]。晚期已失去手術(shù)治療機會的胰腺癌可以采取化療，目前對于體能狀況較好的患者最常用的一線化療方案是吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇，可以提高遠期臨床療效且患者耐受性較好，但是仍不能很好抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[3]。免疫治療對于中晚期惡性腫瘤患者是一種安全、可行的治療方法，采用體外培養(yǎng)的樹突狀細胞（dendritic cell，DC）聯(lián)合細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（cytokine-induced killer，CIK）作為腫瘤免疫治療的方案已經(jīng)受到臨床重視，有研究表明DCCIK免疫治療在晚期胰腺癌的治療中有較好的臨床療效[4]?；诖耍狙芯繑M探討DC-CIK免疫治療對晚期胰腺癌化療患者生命質(zhì)量及臨床療效的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2011年4月至2014年4月（隨訪時間為1年）在本院經(jīng)影像學（CT或MRI）、病理學檢查結(jié)合患者臨床表現(xiàn)確診為晚期胰腺癌的患者156例。排除標準：（1）患者Karnofsky評分＜70分，預(yù)計生存時間＜3個月；（2）治療前血、尿、便常規(guī)，凝血、肝腎功能等實驗室檢查結(jié)果嚴重異常；（3）合并嚴重心腦血管疾病、糖尿病、甲亢等代謝系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。唬?）胸部CT檢查結(jié)果提示胸腔大量積液；（5）治療前1個月內(nèi)有外傷史及大手術(shù)史；（6）出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛性腫瘤轉(zhuǎn)移；（7）影像學（CT或MRI、B超）檢查提示重要血管及其周圍神經(jīng)受腫瘤侵蝕，并因此而出現(xiàn)咳血；（8）自身免疫性疾病、細胞因子過敏、移植后長期服用免疫抑制劑者。本研究取得患者本人或其法定代理人知情同意，并獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（82例）和對照組（74例）。兩組患者治療前一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。兩組患者均予以吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案化療6個周期，同時給予認知護理干預(yù)；觀察組同步加用免疫治療6個周期（每次免疫治療與化療間隔2周）。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

1.2.1 化療[3]患者入院采血后即開始靜脈滴注化療藥物：吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇（每周期d1、8、15給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇125mg/m2、吉西他濱1 000mg/ m2，每4周重復(fù)1次），15d為1個周期，連續(xù)化療2個周期后評價療效?；熎陂g常規(guī)給予抗過敏、止吐、保肝等對癥處理，用藥過程中監(jiān)測患者血壓、脈搏、呼吸；化療過程中給予充足的營養(yǎng)供給，必要時給予腸外營養(yǎng)。

1.2.2 免疫治療[4-5]分為細胞制備、細胞回輸兩部分，第1、2次回輸時間分別為化療結(jié)束1周后的上午、下午；第3、4次回輸時間分別為化療結(jié)束2周后的上午、下午；21d為1個周期。

1.2.3 認知護理干預(yù)[6]兩組患者均在常規(guī)護理（入院宣教、化療前相關(guān)知識宣教、化療相關(guān)知識講解、化療期間注意事項講解）基礎(chǔ)上給予認知護理干預(yù)。（1）合理情緒法：護理人員找出導(dǎo)致患者產(chǎn)生負性情緒的不合理想法，與患者交流溝通，讓患者學會用正確的信念代替錯誤的信念，減少甚至消除不良情緒，同時注意挖掘患者想法，并有針對性的干預(yù)，在后期注意加強干預(yù)，從而使患者養(yǎng)成與錯誤思想作斗爭的習慣，學會自我克服不良觀念；（2）放松訓(xùn)練：應(yīng)用口頭指導(dǎo)與現(xiàn)場示教的方法，讓患者按照醫(yī)護人員的要求進行頸部、胸腹部、四肢放松練習；（3）爭取患者家屬的配合與支持，讓患者家屬提供經(jīng)濟與精神上的幫助。

1.3 觀察指標 （1）生命質(zhì)量：兩組患者入院后第1天（治療前）及治療結(jié)束1周后使用生命質(zhì)量核心問卷（core quality of life questionnaire，QLQ-C30）進行生命質(zhì)量評估，該問卷包括整體功能（軀體、角色、情緒、認知、社會功能）、整體生命質(zhì)量和特異性癥狀（疲勞、惡心、嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉）評分。（2）臨床療效：連續(xù)化療2周期后，行影像學（CT或MRI）檢查對病灶進行測量，以評價近期臨床療效[7]，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病變穩(wěn)定（SD）、病變進展（PD），CR+PR為客觀有效率（ORR），CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）；遠期臨床療效評價為治療結(jié)束后電話隨訪（2次/月），記錄患者無進展生存期（PFS）。（3）不良反應(yīng)：記錄患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件；計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用協(xié)方差分析；計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，兩組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后QLQ-C30問卷整體功能及整體生命質(zhì)量評分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后QLQ-C30問卷整體功能及整體生命質(zhì)量評分比較（分）

由表2可見，治療前兩組患者整體功能及整體生命質(zhì)量評分比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）；治療后觀察組患者整體功能及整體生命質(zhì)量評分均高于對照組（均P＜0.05）；且組內(nèi)比較，治療后兩組患者整體功能及整體生命質(zhì)量評分均高于治療前（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后QLQ-C30問卷特異性癥狀評分比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后QLQ-C30問卷特異性癥狀評分比較(分)

由表3可見，治療前兩組患者特異性癥狀評分比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）；治療后觀察組患者特異性癥狀評分均低于對照組（均P＜0.05）；且組內(nèi)比較，治療后兩組患者特異性癥狀評分均低于治療前（均P＜0.05）。

2.3 兩組患者臨床療效比較 見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

由表4可見，觀察組患者近期臨床療效與對照組比較并無統(tǒng)計學差異（z=6.500，P＞0.05），且ORR、DCR與對照組比較亦均無統(tǒng)計學差異（χ2=1.645、3.599，均P＞0.05），而PFS優(yōu)于對照組（t=0.435，P＜0.05）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療過程中均未發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)；觀察組患者發(fā)熱50例（60.98%），高熱伴寒戰(zhàn)16例（19.51%），皮疹7例（8.54%）；對照組患者發(fā)熱45例（60.81%），高熱伴寒戰(zhàn)15例（20.27%），皮疹6例（8.11%）；兩組患者發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

3 討論

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，一般認為其發(fā)病與吸煙、高脂飲食、肥胖有一定關(guān)系，此外酗酒、糖尿病、慢性胰腺炎等也有一定相關(guān)性；超過60%的胰腺癌患者在確診時已發(fā)生腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，其中25%的患者不能行手術(shù)治療，中位生存期只有6～9個月[8]。對于晚期胰腺癌主要還是局限于手術(shù)、放療和化療這3種方法，但臨床療效有限，且存在不良反應(yīng)大、患者耐受性差等缺點[9]。近年來，臨床對晚期胰腺癌傾向于聯(lián)合治療。

目前免疫治療已成為腫瘤治療的重要輔助方法，免疫活性細胞能殺死體內(nèi)的腫瘤細胞，調(diào)節(jié)機體免疫力，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者的生命質(zhì)量[10]。免疫治療主要是通過注射患者自體的經(jīng)體外活化、擴增的免疫活性細胞（包括DC、CIK等），激發(fā)或調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫性，進而殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長。DC是目前已知的抗原提呈能力最強的細胞，成熟的DC可以有效誘導(dǎo)抗原特異性T細胞增殖和活化，激活NK細胞和NKT細胞；而CIK在多種細胞因子的刺激下具備了T淋巴細胞強大的抗原活性和NK細胞的廣譜殺腫瘤細胞的雙重特點，是腫瘤免疫治療的首選免疫細胞[11-12]。QLQ-C30問卷可用于評價免疫治療對患者生命質(zhì)量的影響，國內(nèi)已有學者將其用于肺癌靶向治療的研究[13]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后軀體、角色、情緒、認知、社會功能評分均高于治療前，而疲勞、惡心、嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉等特異性癥狀評分均低于治療前；治療后觀察組患者軀體、角色、情緒、認知、社會功能評分均高于對照組，而疲勞、惡心、嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉等特異性癥狀評分均低于對照組；說明在全面、細致、規(guī)范化的護理干預(yù)基礎(chǔ)上聯(lián)合治療能很好地改善患者的生命質(zhì)量，這與毛拉愛沙·買買提等[14]報道一致。認知行為是大腦的高級行為功能，是人類應(yīng)用所獲得信息進行思考和行為的能力，主要包括注意、記憶、學習、抽象思維、判斷及執(zhí)行能力等功能[15]。認知心理治療是以現(xiàn)象學等為基礎(chǔ)發(fā)展起來的，以改變不良認知為主要目的，其關(guān)鍵是認知重建，幫助患者認識到思維和行為上的消極態(tài)度，進而改善所出現(xiàn)的各種心理問題，從根本上改善患者的認知功能，并能使患者配合治療、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[16]。本研究兩組患者治療過程中均未發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)，且兩組患者發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較并無統(tǒng)計學差異。這說明DC-CIK免疫治療能降低傳統(tǒng)化療所致的不良反應(yīng)。此外，治療后觀察組近期臨床療效有優(yōu)于對照組的趨勢，但尚無統(tǒng)計學差異；而觀察組遠期臨床療效優(yōu)于對照組，且有統(tǒng)計學差異。

筆者對DC-CIK免疫治療聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的注意事項及臨床經(jīng)驗總結(jié)如下。（1）應(yīng)嚴格把握治療適用人群。本研究入選的患者增強CT或MRI檢查結(jié)果均顯示腫瘤無侵蝕縱隔重要血管及其神經(jīng)，因為當侵蝕較嚴重時，化療造成腫瘤組織壞死易出現(xiàn)大出血。（2）治療過程中應(yīng)保證患者充足的營養(yǎng)供給，提高機體免疫力。（3）治療前后可皮下注射IL-2。有研究報道，化療聯(lián)合IL-2在小鼠模型實驗中能很好的抑制腫瘤細胞生長[17]。此外在聯(lián)合治療過程中，耐心的宣教、精心而全面護理、規(guī)范化熟練操作對保證療效、改善生命質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用。

[1] Ferlay J,Shin H R,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：Globocan 2008[J].Int J Cancer,2010,127(2)：2893-2917.

[2] 中國臨床腫瘤學會胰腺癌專家委員會.胰腺癌綜合診治中國專家共識[J].臨床腫瘤學雜志,2014,19(4)：358-370.

[3] Von Hoff D D,Ervin T J,Arena F P,et al.Randomized phaseⅢstudy of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcit abine alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas(MAPACT)[C].ACSO Meeting Abstracts,2013,LBA148.

[4] 文洽先,朱婭,許彬,等.DC-CIK聯(lián)合化療在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(36)：4065-4066.

[5] 汪治宇,劉榮鳳,王聰敏.CIK細胞治療中晚期食管癌的療效觀察及護理[J].藥物與臨床,2012,9(18)：38-40.

[6] 李愛文.認知護理干預(yù)對子宮內(nèi)膜癌化療患者心理狀態(tài)的影響[J].中國實用護理雜志,2011,27(7)：69-70.

[7] 楊曉利,王峰,何煒,等.貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑一線治療Ⅳ期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].西安交通大學學報(醫(yī)學版),2013,34 (4)：554-556.

[8] JemalA,Bray F,Center MM,et al.Globalcancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,62(2)：69-90.

[9] WitkowskiE R,Smith J K,Tseng J F,et al.Outcomes following resection ofpancreatic cancer[J].J Surg Oncol,2013,107(1)：97-103.

[10] Compagnin C,Mognato M,Celotti L.Cell proliferation and cell cycle alterations in oesophageal p53-mutated cancer cells treated with cisplatin in combination with photodynamic therapy [J].CellProlif,2010,43(3)：262-274.

[11] Linn YC,Lau S K,Liu B H,et al.Characterization of recognition and functional heterogeneity exhibited by cytokin-induced killer cell subsets against acute myeloid leukaemia target cell[J].Immunology,2009,126(3)：423-435.

[12] Sabado R L,BhardwajN.Directing dendritic cellimmunotherapy towards successful cancer treatment[J].Immunotherapy,2010, 2(1)：37-56.

[13] 張波,韓錚波,姜丹丹,等.晚期肺癌患者靶向藥物治療對其生命質(zhì)量的影響[J].臨床誤診誤治雜志,2013,26(12)：84-86.

[14] 毛拉愛沙·買買提,薛峰,依馬木買買提江·阿不拉,等.60例胰腺癌的臨床治療分析[J].吉林醫(yī)學,2012,33(26)：5648-5650.

[15] 季彩芳.認知護理干預(yù)對抑郁癥患者認知障礙影響的研究[J].家庭護士,2008,6(1)：198-199.

[16] 王戈平,何建英.腦卒中并發(fā)抑郁癥患者認知障礙影響的研究[J].當代護士,2008,15(7)：16-17.

[17] Fagnoni F F,Zerbini A,Pelosi G,et al.Combination of radiofrequency ablation and immunotherapy[J].Front Biosci,2008,13 (2)：369-381.

2015-08-08）

（本文編輯：李媚）

遼寧省科學技術(shù)計劃項目（2011225019）

110031沈陽，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院普通外科

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