周強 干正琦 郭如雅 邵一川 方立曙 湯勝杰 俞丹璐

同型半胱氨酸等生化指標與糖尿病足關(guān)系的研究

周強 干正琦 郭如雅 邵一川 方立曙 湯勝杰 俞丹璐

目的 探討同型半胱氨酸（Hcy）等生化指標與糖尿病足的關(guān)系。方法 對比分析137例2型糖尿病合并糖尿病足病患者（糖尿病足組）及137例未合并糖尿病足的2型糖尿病患者（非糖尿病足組）的年齡、性別、病程、Hcy、Hb、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肌酐（Cr）、LDL-C、血白蛋白（ALB）等，采用logistic回歸分析糖尿病足的危險因素。結(jié)果 兩組患者性別、年齡、病程、LDL-C比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），而Hcy、HbA1c、Hb、Cr、ALB差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。logistic回歸分析顯示Hcy（OR＝1.156，P＝0.000）及HbA1c（OR＝1.641，P＝0.003）是糖尿病足的獨立危險因素，Hb（OR＝0.976，P＝0.001）是糖尿病足的保護性因素。性別（OR＝1.162，P＝0.569）、年齡（OR＝0.989，P＝0.521）、病程（OR＝1.045，P＝0.251）、LDL-C（OR＝0.953，P＝0.770）、Cr（OR＝1.009，P＝0.555）、ALB（OR＝0.943，P＝0.112）等指標未見與糖尿病足明顯相關(guān)。結(jié)論 Hcy及HbA1c是糖尿病足的危險因素，Hb是糖尿病足的保護性因素。

糖尿病足 同型半胱氨酸 危險因素 logistic回歸分析

糖尿病足是糖尿病的常見嚴重并發(fā)癥，與糖尿病血管病變及神經(jīng)病變相關(guān)。同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的重要代謝中間產(chǎn)物，Hcy的巰基參與氧化還原反應(yīng)并引起氧化應(yīng)激。目前較為公認Hcy是心血管疾病和腦卒中的危險因素。糖尿病足病的發(fā)生、發(fā)展與血管病變密切相關(guān)，國外有研究顯示Hcy是2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病足的危險因素[1]。國內(nèi)關(guān)于Hcy與糖尿病足病相關(guān)的研究較少，而且部分研究在病例的選擇上存在著缺陷，本研究側(cè)重于血液生化指標與糖尿病足的關(guān)系分析，旨在探討Hcy與糖尿病足的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2009年1月至2015年12月本院住院的2型糖尿病合并有糖尿病足的患者共137例（糖尿病足組），男69例，女68例，年齡39～81（63.77±7.73）歲，病程4～22（12.51±3.67）年；糖尿病足按照Wagner分級標準分級[2]，0級：有發(fā)生足潰瘍的危險因素，目前無潰瘍；1級：皮膚局部有淺表潰瘍，臨床上無感染；2級：潰瘍深達肌腱、骨骼、韌帶及關(guān)節(jié)，無膿腫或骨感染；3級：潰瘍伴深部膿腫和骨髓炎；4級：局限性壞疽；5級：足大部或全部壞疽。納入標準：2型糖尿病，糖尿病足Wagner 1～5級。排除標準：1型糖尿病，泌尿系感染，合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，慢性腎小球腎炎，急性腎炎，嚴重肝功能不全，下肢皮膚鱗癌及其他惡性腫瘤所致潰瘍。根據(jù)年齡（組間差距＜4歲）、性別和病程（組間差距＜2年）匹配的原則抽取同期住院未合并糖尿病足的2型糖尿病患者137例作為對照組（非糖尿病足組），男67例，女70例，年齡38～79（63.45±8.16）歲，病程3～21（11.93±3.14）年。兩組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 回顧病歷資料及Hcy、Hb、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肌酐（Cr）、LDL-C、血白蛋白（ALB）等血液生化指標水平。入院第2天晨起空腹抽取靜脈血2ml，采血后即刻通過荷蘭泰康氣動管道傳輸系統(tǒng)送化驗室，本院生化指標在羅氏Modular P800生化分析儀DDP模塊上檢測完成，Hcy測定試劑盒（循環(huán)酶法）由嘉興博泰生物科技發(fā)展有限公司提供，本院Hcy的參考值范圍為15～20μmol/L；HbA1c的測定采用美國Bio-Rad D10伯樂糖化血紅蛋白儀，檢測方法為高壓液相色譜分析法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料用表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用非條件logistic回歸。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各項檢測指標的比較 與非糖尿病足組患者比較，糖尿病足組患者Hcy、HbA1c、Hb、Cr、ALB水平的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），LDL-C水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者各項檢測指標的比較

2.2 糖尿足危險因素分析 logistic回歸分析顯示Hcy、HbA1c是糖尿病足的危險因素，Hb是糖尿病足的保護性因素。性別、年齡、病程、LDL-C、Cr、ALB等指標與糖尿病足均無明顯相關(guān)，詳見表2。

表2 糖尿病足病logistic回歸分析

3 討論

隨著人口老齡化，糖尿病的發(fā)病率逐漸升高，與糖尿病相關(guān)的慢性并發(fā)癥也明顯增加。糖尿病足是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，由于其治療費用大、效果差，越來越受到重視。在糖尿病患者中進行早期積極的預(yù)防和治療是降低糖尿病足發(fā)病和減少致殘致死的關(guān)鍵。對糖尿病足危險因素的篩查，有利于確定高危人群，積極干預(yù)，有效預(yù)防糖尿病足的發(fā)生。目前常規(guī)篩查糖尿病足危險因素的方法包括ABI明確血管病變、10g尼龍絲法及肌電圖等確定神經(jīng)病變。上述方法經(jīng)濟有效，但不能全面確認高危人群。Hcy通過直接和間接的作用損傷血管內(nèi)皮細胞，促進血管平滑肌細胞增殖，越來越多的研究[3-6]發(fā)現(xiàn)Hcy是心腦血管疾病的危險因素，而國內(nèi)外Hcy與糖尿病足的相關(guān)性的研究相對較少。本研究通過Hcy等生化指標與糖尿病足相關(guān)性的研究來探討。

本研究中性別、年齡、病程及LDL-C均未提示為糖尿病足的危險因素，主要因為本研究兩組對性別、年齡、病程進行匹配，去除了這些因素后了解糖尿病足的影響因素。國內(nèi)趙祥峰等[7]也有對Hcy與糖尿病足關(guān)系進行探討，但未對病例病程、年齡、性別進行匹配。因為糖尿病足患者的性別、年齡、病程與普通糖尿病患者有較大差別，不免對結(jié)果產(chǎn)生偏倚。logistic回歸分析顯示Hcy、HbA1c是糖尿病足病的危險因素，Hb是糖尿病足的保護性因素。HbA1c升高是糖尿病足的危險因素，已被較多研究所證實[8]。HbA1c升高，不僅代表著患者近2～3個月血糖控制差，而且一定程度上反映了患者糖基化代謝終末產(chǎn)物增多。本研究提示Hb是糖尿病足的保護性因素，Hb在糖尿病足的發(fā)生、發(fā)展中的作用不容忽視，Hb是體內(nèi)負責(zé)運氧的蛋白質(zhì)，貧血往往會造成局部缺血缺氧，加重糖尿病足的發(fā)生、發(fā)展，Hb水平還直接關(guān)系到糖尿病足的預(yù)后[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)血Hcy升高是糖尿病足的危險因素，與Gazzaruso等[1]研究相一致。目前認為Hcy可導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，通過氧化應(yīng)激、促進脂質(zhì)過氧化、抑制一氧化氮合成酶削弱一氧化氮的作用、誘導(dǎo)細胞壞死和凋亡等機制直接損傷和破壞血管內(nèi)皮細胞，并促血管平滑肌細胞增殖，損傷血小板及破壞機體凝血-纖溶平衡等，造成血管內(nèi)皮的損傷，加速動脈粥樣硬化的進展和血栓形成。有研究顯示Hcy在糖尿病足患者中，與糖尿病患者的周圍血管病變未見明顯相關(guān)性，是獨立于血管病變的糖尿病足危險因素[10]。Hcy也促進糖尿病性神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展。有觀點認為Hcy通過直接的細胞毒性反應(yīng)，可以導(dǎo)致小動脈的硬化閉塞，進而產(chǎn)生神經(jīng)缺血缺氧性損傷；還通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用直接損傷神經(jīng)細胞。

Hcy是蛋氨酸循環(huán)中的中間產(chǎn)物，遺傳和環(huán)境營養(yǎng)兩種因素所致的蛋氨酸代謝障礙均可引起Hcy升高。遺傳因素引起三種關(guān)鍵酶即甲烯四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胱硫醚縮合酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶（MS）缺乏或活性降低。目前在高同型半胱氨酸血癥的研究中，發(fā)現(xiàn)編碼MTHFR、CBS、MS酶的基因發(fā)生堿基突變或插入、缺失，引起相應(yīng)的酶缺陷或活性下降[11]。如果能從高Hcy血癥相關(guān)基因入手，進而研究與糖尿病足病的相關(guān)性，對糖尿病足預(yù)測和精準醫(yī)療有重要的意義。

另外葉酸、維生素B12和維生素B6的缺乏均可導(dǎo)致Hcy的升高[12]，對糖尿病足高危人群通過補充葉酸、維生素B12及維生素B6，能否降低糖尿病足的發(fā)生，值得我們進一步研究及探索。

[1]Gazzaruso C,Coppola A,Montalcini T,et al.Lipoprotein(a)and homocysteine as genetic risk factors for vascular and neuropathic diabetic foot in type 2 diabetes mellitus[J].Endocrine,2012,41(1): 89-95.

[2]Oyibo S O,Jude E B,Tarawneh I,et al.A comparison of two diabetic foot ulcer classification systems:the Wagner and the University of Texas wound classification systems[J].Diabetes Care, 2001,24(1):84-88.

[3]Ganguly P,Alam S F.Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease[J].Nutr J,2015,14:6.

[4]Zhloba AA,Subbotina TF,Alekseevskaya E S,et al.[The levelof circulating PGC1a in cardiovascular disease][J].Biomed Khim, 2016,62(2):198-205.

[5]Naveed G,Bokhari F A.Association of plasma homocysteine and white matter hypodensities in a sample of stroke patients[J].J Ayub Med CollAbbottabad,2015,27(4):883-885.

[6]Gao Y,Wei S,Song B,et al.Homocysteine Level Is Associated with White Matter Hyperintensity Locations in Patients with Acute Ischemic Stroke[J].PLoS One,2015,10(12):e144431.

[7]趙祥峰,杜曉暉,王志權(quán).高同型半胱氨酸血癥與糖尿病足嚴重程度相關(guān)性的初步研究[J].武漢大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2013,34(5):798-801.

[8]Shahbazian H,Yazdanpanah L,Latifi S M.Risk assessment of patients with diabetes for foot ulcers according to risk classification consensus of International Working Group on Diabetic Foot (IWGDF)[J].Pak J Med Sci,2013,29(3):730-734.

[9]Feldman-Idov Y,Melamed Y,Linn S,et al.Prognostic factors predicting ischemic wound healing following hyperbaric oxygenation therapy[J].Wound Repair Regen,2013,21(3):418-427.

[10]González R,Pedro T,RealJ T,et al.Plasma homocysteine levels are associated with ulceration of the foot in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes/Metabolism Research and Reviews,2010,26(2):115-120.

[11]Liew S C,Gupta E D.Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)C677T polymorphism:epidemiology,metabolism and the associated diseases[J].Eur J Med Genet,2015,58(1):1-10.

[12]Solomon LR.Functionalcobalamin(vitamin B12)deficiency:role of advanced age and disorders associated with increased oxidative stress[J].Eur J Clin Nutr,2015,69(6):687-692.

Hyperhomocysteinemia is a risk factor for diabetic foo

ZHOU Qiang,GAN Zhengqi,GUO Ruya,et al.Department of Endocrinology，F(xiàn)irst Hospital of Jiaxing，Jiaxing 314001，China

Objective To analyze risk factors of diabetic foot disease. Methods One hundred and thirty seven patient with type 2 diabetes mellitus were admitted due to diabetic foot from January 2009 to December 2015(DF group),137 age, gender and disease course-matched diabetic patients without diabetic foot admitted in the same period served as the control group.The association of diabetic foot with age,sex,duration of disease,and levels of homocysteine(Hcy),hemoglobin(Hb), glycosylated hemoglobin(HbA1c),creatinine(Cr),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),serum albumin(ALB)were analyzed. Multivariate logistic regression analysis was used to identify the risk factors of diabetic foot. Results There were no significant differences in gender,age,course of disease,LDL-C levels between DF group and control group (P＞0.05).There were significant differences in Hcy,HbA1c,Hb,Cr,ALB levels between two groups(P＜0.05).Logistic regression analysis showed that Hcy(OR=1.156,P=0.000)and HbA1c(OR=1.641,P=0.003)were the independent risk factors of diabetic foot,while Hb(OR= 0.976,P=0.001)was a protective factor. Conclusion Serum homocysteine and HbA1clevels are the risk factors,while Hb is a protective factor of diabetic foot in type 2 diabetic patients.

Homocysteine Diabetic footRiskfactors Logistic regression analysis

2016-02-29）

（本文編輯：嚴瑋雯）

314001 嘉興市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

周強，E-mail：zhouqiang8004@163.com