李文娟 王玉凱 謝 堅 彭偉英

佛山市第一人民醫(yī)院神經內科(佛山 528000)

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尼莫地平治療無癥狀腦梗塞認知功能障礙的對照研究

李文娟 王玉凱 謝 堅 彭偉英

佛山市第一人民醫(yī)院神經內科(佛山 528000)

目的 探討尼莫地平對無癥狀腦梗塞認知功能障礙的改善作用及安全性。方法 將80例無癥狀腦梗塞患者隨機分為治療組和對照組，每組40例，于治療前及治療后3月分別進行蒙特利爾認知量表(MoCA)、簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)、畫鐘測驗(CDT)評估，并比較2組的評分結果。結果 尼莫地平治療后3月MMSE 評分為(26.35±3.26)分，MoCA評分為(25.53±4.31)分，CDT評分為(6.12±2.23)分，較對照組分別為MMSE 評分為(23.12±3.45)分，MoCA評分為(22.21±3.63)分，CDT評分為(4.35±2.61)分有改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。80例患者中MoCA評測異常組在視空間與執(zhí)行能力、延遲記憶、注意力及計算力、抽象思維等分項得分明顯低于MoCA評測正常組(P<0.05)。 結論 尼莫地平能有效改善無癥狀腦梗塞患者的認知功能，且安全性較高。

尼莫地平；無癥狀腦梗塞；MoCA量表

隨著中國社會老齡化進程的加速，血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)患者不斷增多，給社會和家庭帶來極大的經濟負擔。國內外研究均提示無癥狀腦梗塞是導致VCI的常見病因之一[ 1- 2]。無癥狀腦梗塞(silent cerebral infarction ,SCI)是指病人未提供腦卒中病史或僅有輕微癥狀不足以引起患者和醫(yī)生的注意，神經系統(tǒng)體格檢查正常,而在顱腦CT或MRI影像學上見到梗塞灶的一種疾病[3]。既往研究表明SCI可增加癡呆及認知功能下降的危險，因此必須重視SCI的識別和治療[4]。尼莫地平可改善腦的缺血缺氧狀態(tài)，在一定程度上延緩患者的認知衰退。本研究探討尼莫地平治療對無癥狀腦梗塞認知功能障礙的改善作用及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 既往無腦卒中病史，依據MRI所見結合臨床表現(xiàn)。MRI標準: T1加權為低信號, T2加權為高信號。病灶直徑在5 mm以上，可多發(fā)、單發(fā)?；颊邿o臨床癥狀或僅有頭暈、頭痛等輕微癥狀,而神經系統(tǒng)無相應的定位體征。

1.2 排除標準 ①經頭顱CT或MR掃描為腦腫瘤、腦出血及腦白質變性，既往有腦梗塞及腦出血史；②有神經變性疾病導致的認知障礙(如阿爾茲海默病等)及中毒性疾病(如酗酒或藥物濫用)；③有晚期、嚴重或不穩(wěn)定的其他疾病，影響量表結果評估；④目前診斷為活動性癲癇；⑤有精神病史 ；⑥過敏體質及對尼莫地平過敏者。

1.3 一般資料選擇 選取80例我科2014年1月—2014年12月的門診和住院無癥狀腦梗塞患者，神經系統(tǒng)常規(guī)檢查無明顯異常。所有患者均經一般體檢、神經系統(tǒng)體檢、顱腦磁共振檢查。隨機分為治療組和對照組，每組40例。男49例，女31例；年齡45～76 a。2組患者的基線情況具有均衡性。

1.4 治療方法 尼莫地平(尼莫同，德國拜耳醫(yī)藥公司生產，規(guī)格30 mg/片)，對照組給予常規(guī)抗血小板聚集及危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂，高同型半胱氨酸)治療，治療組在常規(guī)治療基礎上加用尼莫地平，30 mg/次，3次/d，持續(xù)服3月。服藥期間停用有關的其他抗癡呆和促智藥。

1.5 觀察方法及療效判定 2組分別在治療前(基線評估) 和治療后3月進行蒙特利爾認知量表(MoCA) (中文版)、簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)、畫鐘測驗(CDT)評估。MoCA檢測滿分30分，受教育年限≤12年則得分加1分，≥26分為正常。MMSE滿分30分，文盲>17分，小學>20分，中學或以上>22分，大學或大專>23分。CDT. :方法采用Sunderland (1989)評分方法：采用10分制，總分≤5分可認為存在認知損害。

1.6 安全性評價 用藥前和用藥3月后檢查血常規(guī)、肝腎功能，同時觀察不良事件的發(fā)生及與藥品的關系。

2 結 果

2.1 尼莫地平治療后3月MMSE 評分為(26.35±3.26)分，MoCA評分為(25.53±4.31)分，CDT評分為(6.12±2.23)分，較對照組分別為MMSE評分為(23.12±3.45)分，MoCA評分為(22.21±3.63)分，CDT評分為(4.35±2.61)分，有顯著改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

組別nMMSEMoCACDT治療組402635±326?2553±431?612±223?對照組402312±3452221±363435±261

與對照組比較，*P<0.05

2.2 80例患者治療前MMSE平均(23.82±3.63)分，MoCA平均(22.72±3.41)分。MMSE評測異常者26例(32.5%，26/80)，MoCA評測異常者61例(76.3%，61/80)。MMSE篩查正常的54例患者中MoCA評測正常者9例(16.7%，9/54)，評測異常者45例(83.3%，45/54)。MoCA評測異常組在視空間與執(zhí)行能力、延遲記憶、注意力及計算力、抽象思維等分項得分明顯低于MoCA評測正常組(P<0.05)，兩組間定向力、命名、語言等方面的差異無統(tǒng)計學意義(見表2)。

項目評分SCI組(n=52)正常組(n=28)記憶力5292±084?387±065語言3265±059278±042視空間/執(zhí)行能力5337±066?457±051命名3241±057258±047注意及計算力6392±065?568±042抽象思維2149±062?182±026定向力6545±052563±036總分302221±362702±184

與正常組比較，*P<0.05

2.3 不良反應 2組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能指標均無明顯變化，其中治療組有3例患者出現(xiàn)面色潮紅、頭痛，均為輕度且都自行緩解。

3 討 論

血管性認知障礙(VCI)是指由腦血管病危險因素(如高血壓病、糖尿病和高脂血癥等)、顯性(如腦梗死和腦出血等)或非顯性腦血管病(如白質疏松和慢性腦缺血)引起的從輕度認知損害到癡呆的一大類綜合征[5- 6]。國內外研究均提示無癥狀腦梗塞是導致VCI的常見病因之一。頭痛、頭暈是SCI最常見的主訴，但體格檢查時無客觀的神經系統(tǒng)定位體征，因而常被忽視或被考慮為其他疾病，易導致臨床醫(yī)生及患者忽略，造成早期識別率不高和誤診、漏診，因此及早識別和干預SCI可能延緩認知障礙的進展。

尼莫地平是二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，作用于電壓依賴性鈣通道上的二氫吡啶受體，使鈣通道閘門關閉降低細胞內鈣離子濃度，保持神經元線粒體完整性，增加腦細胞對缺血缺氧的耐受性[7]。Yanpallewar等研究顯示，尼莫地平可減輕腦缺血及再灌注損傷后的血管周圍炎癥反應及膠質細胞增生，抑制脂質過氧化反應，改善認知功能[8]。我國的《血管性認知功能損害的專家共識》中指出，鈣通道阻滯劑尼莫地平是具有循證醫(yī)學證據的可改善認知功能的藥物之一[9]。但VCI是一組異質性疾病，分為多種亞型，不同亞型的病理基礎不同[10]，不加分類的研究臨床意義有限。治療試驗應對不同亞型分別進行觀察，及對有共同病理生理基礎的認知功能障礙作為研究對象才可能獲得更確切的結果,SCI所致認知功能障礙是VCI的一種亞型。SCI所致VCI作為介于正常老化和癡呆之間的過渡狀態(tài)，其病情可以好轉、穩(wěn)定或進展為癡呆，是進行預防性干預的最佳階段[11]。本研究的獨特之處在于選取SCI患者作為研究對象，鈣離子拮抗劑尼莫地平對SCI所致認知功能障礙的療效和安全性的研究目前國內外尚未見報道，且暫無治療前后相關認知功能量表評估對比。

本研究通過隨機對照方法采用尼莫地平治療無癥狀腦梗塞患者3月后發(fā)現(xiàn)，尼莫地平治療后患者MoCA，MMSE、CDT評分均較對照組高，且差異有統(tǒng)計學意義，提示尼莫地平治療對SCI患者認知功能有改善作用，且療效顯著。用藥的不良反應均輕微且都可自行緩解。故使用尼莫地平治療是改善SCI患者認知功能的有效、經濟、安全方法。本試驗研究尼莫地平對無癥狀腦梗塞認知功能障礙的療效，為鈣離子拮抗劑尼莫地平對腦血管病的認知功能保護作用提供客觀依據。

本研究顯示運用MoCA量表篩查出的SCI患者認知功能損害發(fā)生率高(76.3%)，是MMSE(32.5%)篩查異常的2.35倍。且顯示MoCA量表能在MMSE得分正常范圍內發(fā)現(xiàn)認知功能異常。提示在臨床VCI篩查工作中，對于MMSE檢測正常的SCI患者，MoCA可作為進一步檢測的工具。國內相關認知功能障礙評估量表多為簡易智能狀態(tài)量表(MMSE),研究顯示，蒙特利爾認知量表(MoCA)對早期認知障礙的敏感性優(yōu)于MMSE[12]。Haan EH等研究MMSE對血管性認知障礙不敏感，而畫鐘測驗(CDT)較為合適[13]。故本實驗選取敏感性較高的MoCA、CDT等量表對SCI患者認知功能進行評估，方法較為先進、新穎。

本研究通過詳盡分析MoCA量表子項目的得分情況，發(fā)現(xiàn)SCI患者在視空間與執(zhí)行能力、延遲記憶、注意力及計算力、抽象思維的評分明顯低于對照組，而在語言、命名、及定向力方面較正常組無明顯統(tǒng)計學差異，表明SCI患者認知損害更多表現(xiàn)在視空間與執(zhí)行能力、延遲記憶、注意力及計算力、抽象思維方面。

本研究存在一定的局限性，由于樣本含量偏少，觀察時間較短，未能進行更細化的分層研究，因此有待于將來擴大樣本量，延長觀察時間，進一步驗證尼莫地平治療SCI的療效和安全性。

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Case control study on the effect of Nimodipine in treating cognitive impairment with silent cerebral infarction

LiWenjuan,WangYukai,XieJian,etal.

The first people’s Hospital of Foshan, Foshan 528000, China

Objective To explore the role of nimodipine in improving cognitive function in silent cerebral infarction patients and its safety. Methods Eighty SCI patients were divided randomly into 2 groups.MMSE、MoCA and CDT scores were assessed before treatement and after 3 month of treatment.The results were compared between the 2 groups. Results MMSE、MoCA and CDT scores of Nimodipine group(26.35±3.26, 25.53±4.31, 6.12±2.23, respectively), improved when compared with the control(23.12±3.45, 22.21±3.63, 4.35±2.61,respectively)，and the difference was statistical significance (P<0.05). The patients with abnormal MoCA had lower scores in several cognitive domains (visuospatial and executive abilities, delayed memory, attention and capacity of calculation, abstract thinking (P<0.05) compared with control group. Conclusion Nimodipine could improve effectively the cognitive function in SCI patients and with a higher safety.

Nimodipine; Silent cerebral infarction; MoCA scale

10.3969/j.issn.1000-8535.2016.06.012

2016- 07-26)