吳依霖,黃 偉

(1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究生學(xué)院，云南大理 671000；2.大理大學(xué)昆明附屬醫(yī)院老年病科，昆明 650000)

?

·經(jīng)驗(yàn)交流·

曲美他嗪聯(lián)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療老年慢性心力衰竭的療效分析*

吳依霖1,黃 偉2△

(1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究生學(xué)院，云南大理 671000；2.大理大學(xué)昆明附屬醫(yī)院老年病科，昆明 650000)

目的 探討曲美他嗪聯(lián)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)老年慢性心力衰竭患者的心率變異性(HRV)療效影響。方法 81例老年慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為曲美他嗪組(27例)、運(yùn)動(dòng)康復(fù)組(27例)和曲美他嗪聯(lián)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療組(27例)。曲美他嗪組予口服曲美他嗪20mg，3次/天，運(yùn)動(dòng)康復(fù)組根據(jù)個(gè)體心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果制訂運(yùn)動(dòng)處方治療，聯(lián)合治療組采用兩者聯(lián)合治療。分析3組患者治療前及治療3、6個(gè)月的HRV、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和6min步行距離(6MWD)。結(jié)果 聯(lián)合治療組與運(yùn)動(dòng)康復(fù)組比較：HRV時(shí)域指標(biāo)即24h內(nèi)全部竇性心博QRS波間距離(RR)間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、24h內(nèi)連續(xù)5min一段的正常RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)增加[組間差異分別為(30.42±8.45)ms、(31.70±6.74)ms，P<0.05]；LVEF及6MWD指標(biāo)增加(P<0.05)。聯(lián)合治療組與曲美他嗪組比較：SDANN增加[組間差異為(37.98±6.74)ms，P<0.05]；LVEF及6MWD指標(biāo)增加(P<0.05)。結(jié)論 聯(lián)合治療可使老年慢性心力衰竭患者獲得更多裨益。

慢性心力衰竭；曲美他嗪；運(yùn)動(dòng)康復(fù)；心率變異性；老年人

慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)是各種心臟血管疾病終末階段的危重臨床綜合征，嚴(yán)重影響老年心血管患者的生存預(yù)后。心臟康復(fù)是改善心臟疾病預(yù)后的綜合二級(jí)預(yù)防方案，運(yùn)動(dòng)康復(fù)是主要的內(nèi)容[1]。運(yùn)動(dòng)康復(fù)已證實(shí)具有提高患者的運(yùn)動(dòng)耐力、改善內(nèi)皮功能、降低交感神經(jīng)張力等效能；但是否具有提高心排出量、改善左室重構(gòu)的效果尚無定論[2-3]。另一方面，近年多篇薈萃分析亦說明在CHF患者上應(yīng)用曲美他嗪可以改善患者心功能[4-6]。本文以曲美他嗪藥物治療、運(yùn)動(dòng)康復(fù)及兩者聯(lián)合治療為干預(yù)措施，目的在于觀察三者對(duì)老年CHF患者心率變異性、心功能的臨床影響并初步探討可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取云南省第三人民醫(yī)院老年病科2013年10月至2014年10月收治的穩(wěn)定老年CHF患者81例(男39例，女42例)，平均年齡75歲。入選病例均符合2014中華醫(yī)學(xué)會(huì)分會(huì)CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)相關(guān)的CHF運(yùn)動(dòng)康復(fù)指南，患者同時(shí)滿足：不患有嚴(yán)重的肝、腎疾病或影響運(yùn)動(dòng)的肌肉關(guān)節(jié)疾?。患~約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能在Ⅱ～Ⅲ；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)在30%～45%；排除CHF患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)的禁忌證(包括新發(fā)房顫、有外科適應(yīng)證的返流性心臟瓣膜病等)?；颊唠S機(jī)分成曲美他嗪組27例、運(yùn)動(dòng)康復(fù)組27例和聯(lián)合治療組27例。研究對(duì)象取得受試對(duì)象的知情同意。3組性別、年齡、動(dòng)態(tài)心電圖指標(biāo)、紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、LVEF、6min步行距離(6MWD)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1 。

表1 3組的一般資料比較

續(xù)表1 3組的一般資料比較

ACEI：血管緊張素抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。

1.2 方法 3組老年CHF患者均按2014中華醫(yī)學(xué)會(huì)分會(huì)CHF診斷治療指南予標(biāo)準(zhǔn)化治療：控制血壓達(dá)標(biāo)、藥物抗心衰治療[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、利尿劑、地高辛]。β受體阻滯劑為琥珀酸美托洛爾緩釋片(選擇性β1受體阻滯劑)，劑量為11.875～95.000mg/d，控制患者靜息心室率在55～65次/分。曲美他嗪組在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上加用口服曲美他嗪片(北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司)，每次20mg，3次/天。運(yùn)動(dòng)康復(fù)組則根據(jù)相關(guān)慢性心力衰竭運(yùn)動(dòng)指南及個(gè)體心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試結(jié)果制訂合適的運(yùn)動(dòng)康復(fù)處方治療[2]。采用定期隨訪、醫(yī)生監(jiān)督下社區(qū)或家庭為主的運(yùn)動(dòng)鍛煉，以有氧運(yùn)動(dòng)快步行走為主要運(yùn)動(dòng)方式；運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為60%～80%心率儲(chǔ)備(heartratereserve，HRR)，使用運(yùn)動(dòng)測(cè)心率手表監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，運(yùn)動(dòng)前后予5～10min呼吸運(yùn)動(dòng)及伸展運(yùn)動(dòng)；運(yùn)動(dòng)時(shí)間為30min，頻率為3～4次/周。聯(lián)合治療組予口服曲美他嗪20mg，3次/天聯(lián)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療。

1.3 評(píng)估指標(biāo) 在試驗(yàn)前及試驗(yàn)進(jìn)行的第3、6個(gè)月測(cè)定受試對(duì)象的動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩超及6MWD。動(dòng)態(tài)心電圖采用隨身攜帶的三導(dǎo)聯(lián)holter記錄儀，使用相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行分析，受試對(duì)象在檢查當(dāng)天需避免過度勞累、精神緊張、飲用咖啡或者失眠等，保持正常的日?；顒?dòng)。剔除非竇性心律搏動(dòng)(如陣發(fā)性房顫、起搏心律、室性早搏等)，符合有效記錄時(shí)間達(dá)到20h以上且竇性心律須占80%以上才能納入統(tǒng)計(jì)結(jié)果，本研究選擇以下心率變異性(heartratevariability，HRV)觀察指標(biāo)：(1)RR，為兩個(gè)竇性心搏QRS波間距離(單位為ms)；(2)時(shí)域指標(biāo)，SDNN為24h內(nèi)全部竇性RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(單位為ms)，SDANN為24h內(nèi)連續(xù)5min一段的正常RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(單位為ms),rMSSD為相鄰RR間期之差的均方根值(單位為ms)，PNN50%為相鄰RR間期差值大于50ms的心搏數(shù)占總RR間期數(shù)的百分比；(3)頻域指標(biāo)，LH為頻段0.04～0.15Hz的頻譜成分，HL為0.15～0.40Hz的頻譜成分。心臟彩超則使用飛利浦CX50彩色多普勒超聲診斷儀，患者采取仰臥體位并由Simpon公式計(jì)算出左室射血分?jǐn)?shù)。

2 結(jié) 果

2.1 各組試驗(yàn)前后的數(shù)據(jù)比較

2.1.1 曲美他嗪組患者治療后的第3、6個(gè)月 心率變異時(shí)域指標(biāo)SDNN、SDANN較治療前升高，但治療后第6個(gè)月較治療前比較兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；心功能指標(biāo)LVEF和6MWD較治療前增加(P<0.05)，見表2。

2.1.2 運(yùn)動(dòng)康復(fù)組患者治療后的第3、6個(gè)月 心率變異各指標(biāo)中只有頻域指標(biāo)HF較治療前比較升高(P<0.05)；LVEF較治療前差異統(tǒng)計(jì)學(xué)無意義(P>0.05)；6MWD較治療前增加(P<0.05)，見表3。

2.1.3 聯(lián)合治療組患者治療后的第3、6個(gè)月 心率變異指標(biāo)時(shí)域指標(biāo)SDNN、SDANN和頻域指標(biāo)HF均較治療前增加(P<0.05)；心功能指標(biāo)LVEF及6MWD均較治療前有改善(P<0.05)，見表4。

表2 曲美他嗪組患者治療3、6個(gè)月與入院時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)比較

P1：治療前與治療第3個(gè)月比較；P2：治療前與治療第6個(gè)月比較。

表3 運(yùn)動(dòng)康復(fù)組患者治療3、6個(gè)月與入院時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)比較

P1：治療前與治療第3個(gè)月比較；P2：治療前與治療第6個(gè)月比較。

表4 聯(lián)合組患者治療3、6個(gè)月與入院時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)比較

P1：治療前與治療第3個(gè)月比較；P2：治療前與治療第6個(gè)月比較。

表5 3組間治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)多重比較

2.2 3組間心率變異性指標(biāo)及心功能指標(biāo)的多重比較 曲美他嗪組較運(yùn)動(dòng)康復(fù)組比較LVEF增加(P<0.05)。聯(lián)合治療組與運(yùn)動(dòng)康復(fù)組比較：心率變異性時(shí)域指標(biāo)SDNN、SDANN增加[組間差異分別為(30.42±8.45)ms、(31.70±6.74)ms；95%CI分別為13.60～47.23 ms、18.29～45.11 ms，P<0.05)]；心功能LVEF及6MWD指標(biāo)增加(P<0.05)。聯(lián)合治療組與曲美他嗪組比較：心率變異性指標(biāo)SDANN增加[(37.98±6.74)ms，95%CI為24.57～51.39 ms，P<0.05]；心功能LVEF及6MWD指標(biāo)增加(P<0.05),見表5。

3 討 論

CHF的發(fā)病機(jī)制中，自主神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂也是其中重要的因素之一，包括交感神經(jīng)的增高及迷走神經(jīng)的下降[7-8]。HRV反映在心電記錄上的竇性心律連續(xù)起搏間的時(shí)長(zhǎng)變化，主要意義在于評(píng)估自主神經(jīng)對(duì)心臟的控制變化，是臨床上一項(xiàng)易操作無創(chuàng)性指標(biāo)，是近年來心電圖應(yīng)用史上的熱點(diǎn)之一[9]，與心血管疾病尤其是急性心肌梗死及心力衰竭后的病死率、惡性心律失常和猝死密切相關(guān)[8,10-13]，近期亦有研究表明降低的HRV與急性冠脈綜合征早期的抑郁[14]、多器官功能衰竭綜合征[15]的炎癥播散程度相關(guān)。時(shí)域指標(biāo)SDNN及SDANN在預(yù)測(cè)治療后的失代償心力衰竭患者存活率及死亡風(fēng)險(xiǎn)方面有很重要的作用。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，CHF患者中，SDNN數(shù)值越低，相對(duì)危險(xiǎn)度越高，每年病死率越高[12]；增高SDNN數(shù)值，病死率下降[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪聯(lián)合以快走為運(yùn)動(dòng)方式的有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療較單一的藥物治療或運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療均能使老年CHF患者心率變異指標(biāo)SDNN、SDANN得到不同程度的改善，這對(duì)提高患者的長(zhǎng)期存活率及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定的裨益。同時(shí)，聯(lián)合治療較單一運(yùn)動(dòng)或單一曲美他嗪治療均能提高CHF患者的LVEF及6MWD，患者的心功能及活動(dòng)量的增加對(duì)于患者在日常生活中的癥狀改善(包括呼吸困難、喘息、疲乏等)也起到一定的作用。

曲美他嗪作為CHF“代謝治療”的一個(gè)代表藥物，近年來關(guān)于曲美他嗪在CHF中的應(yīng)用研究均說明曲美他嗪對(duì)CHF患者有提高LVEF、改善紐約心功能分級(jí)、降低BNP、CRP等作用[4-6,16]，但是否降低全因病死率及提高運(yùn)動(dòng)時(shí)間尚無共識(shí)[4-6]。Gunes等[17]則發(fā)現(xiàn)在以缺血為病因的心力衰竭患者中加用曲美他嗪的優(yōu)化藥物治療能使患者的SDNN、SDANN指標(biāo)增高，Cera等[18]則指出口服曲美他嗪能使冠狀動(dòng)脈缺血性患者的QTc、 Tpeak-Tend離散度減低，這提示曲美他嗪在CHF中有尚未發(fā)現(xiàn)的抗心律失常作用。本研究結(jié)果提示曲美他嗪治療在增加老年CHF患者心功能及活動(dòng)量同時(shí)，心率變異指標(biāo)SDNN、SDANN于治療后第3個(gè)月得到提高，但增高的趨勢(shì)并未持續(xù)至治療后第6個(gè)月。

CHF患者的運(yùn)動(dòng)康復(fù)是在1980年后期發(fā)展起來的，Coats等[19]首次報(bào)道，運(yùn)動(dòng)康復(fù)可以提高穩(wěn)定的CHF患者的運(yùn)動(dòng)耐量并改善交感迷走神經(jīng)平衡。近數(shù)十年來，大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)運(yùn)動(dòng)康復(fù)能顯著降低CHF患者的病死率及住院率和心血管事件病死率及住院率[2,20,21]。 Keteyian等[3]則對(duì)運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)于CHF患者的作用進(jìn)行了薈萃分析并總結(jié)：運(yùn)動(dòng)康復(fù)提高患者的運(yùn)動(dòng)耐力，改善內(nèi)皮功能，降低交感神經(jīng)張力，提高骨骼肌力度和耐力，具有改善骨骼肌氧化酶活性等化學(xué)方面的效能。具有可能的效果有：提高心排出量，改善左室重構(gòu)，改善LVEF及左室舒張末容量、降低血漿神經(jīng)激素水平、改變骨骼肌組織學(xué)特點(diǎn)、抗炎作用。中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)是除藥物治療外被證實(shí)的有效抑制交感神經(jīng)的方法之一[22-24]，監(jiān)督下的有氧運(yùn)動(dòng)、阻力運(yùn)動(dòng)和以家庭為主的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃都能使CHF患者的HRV指標(biāo)得到改善，包括在控制呼吸(20次/分，代表迷走神經(jīng))、保持站立(代表交感神經(jīng))情況下的LF/HF比值[8]。同時(shí)也有研究稱未見運(yùn)動(dòng)康復(fù)的阻力訓(xùn)練對(duì)自主神經(jīng)功能有調(diào)節(jié)作用[22]，高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)方式較持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng)方式兩者均未見HRV指標(biāo)變化[25]。本文中發(fā)現(xiàn)，通過6個(gè)月以家庭為主的中等強(qiáng)度快速步行的運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練方式可使老年CHF患者的HRV指標(biāo)HF增加，余指標(biāo)，包括時(shí)域的SDNN、SDANN、PNN 50%、rMSSD和頻域指標(biāo)LH無明顯變化；患者的運(yùn)動(dòng)量指標(biāo)6MWD增加，但并無伴隨心功能指標(biāo)LVEF的增加。

本研究證明口服曲美他嗪的優(yōu)化藥物方案聯(lián)合中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療可改善老年CHF患者的長(zhǎng)期預(yù)后并改善心功能，提高活動(dòng)量。這對(duì)老年CHF患者在心臟康復(fù)過程中有一定的臨床指導(dǎo)意義。從能量代謝方面而言，曲美他嗪通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶(3KAT)活性，將心肌能量利用自脂肪酸氧化供能向葡萄糖氧化轉(zhuǎn)化，利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP，優(yōu)化心肌能量代謝；CHF患者心肌細(xì)胞中存在“能量饑餓”，參與運(yùn)動(dòng)康復(fù)的CHF患者各器官對(duì)能量的需求更大；是否曲美他嗪滿足了更高能量需求？運(yùn)動(dòng)康復(fù)降低了CHF患者循環(huán)中的兒茶酚胺，增強(qiáng)迷走神經(jīng)活動(dòng)，改善依賴內(nèi)皮系統(tǒng)的血管舒張并調(diào)節(jié)植物神經(jīng)，是否加強(qiáng)了曲美他嗪的抗心律失常作用？聯(lián)合治療的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究及探討。

[1]Stephens MB.Cardiac rehabilitation[J].Am Fam Physician,2009,80(9):955-959.

[2]Papathanasiou G,Tsamis N,Georgiadou P,et al.Beneficial effects of physical training and methodology of exercise prescription in patients with heart failure[J].Hellenic J Cardiol,2008,49(4):267-277.

[3]Keteyian SJ,Pina IL,Hibner BA,et al.Clinical role of exercise training in the management of patients with chronic heart failure[J].J Cardiopulm Rehabil Prev,2010,30(2):67-76.

[4]Gao D,Ning N,Niu X,et al.Trimetazidine:a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure[J].Heart,2011,97(4):278-286.

[5]Zhang L,Lu Y,Jiang H,et al.Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure:a meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(10):913-922.

[6]Zhou X,Chen J.Is treatment with trimetazidine beneficial in patients with chronic heart failure? [J].PLoS One,2014,9(5):e94660.

[7]Brack KE,Winter J,Ng GA.Mechanisms underlying the autonomic modulation of ventricular fibrillation initiation--tentative prophylactic properties of vagus nerve stimulation on malignant arrhythmias in heart failure[J].Heart Fail Rev,2013,18(4):389-408.

[8]Routledge FS,Campbell TS,McFetridge-Durdle JA,et al.Improvements in heart rate variability with exercise therapy[J].Can J Cardiol,2010,26(6):303-312.

[9]Yang XL,Liu GZ,Tong YH,et al.The history,hotspots,and trends of electrocardiogram[J].J Geriatr Cardiol,2015,12(4):448-456.

[10]Huikuri HV,Stein PK.Heart rate variability in risk stratification of cardiac patients[J].Prog Cardiovasc Dis,2013,56(2):153-159.

[11]Harris PRE,Stein PK,Fung GL,et al.Prognostic value of heart rate turbulence for risk assessment in patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction[J].Vasc Health Risk Manag,2013,9:465-473.

[12]Nolan J,Batin PD,Andrews R,et al.Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure:results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-heart)[J].Circulation,1998,98(15):1510-1516.

[13]Bilchick KC,Fetics B,Djoukeng R,et al.Prognostic value of heart rate variability in chronic congestive heart failure (Veterans Affairs′ Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure)[J].Am J Cardiol,2002,90(1):24-28.

[14]Harris PR,Sommargren CE,Stein PK,et al.Heart rate variability measurement and clinical depression in acute coronary syndrome patients:narrative review of recent literature[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2014,10(10):1335-1347.

[15]Schmidt H,Lotze U,Ghanem A,et al.Relation of impaired interorgan communication and parasympathetic activity in chronic heart failure and multiple-organ dysfunction syndrome[J].J Crit Care,2014,29(3):367-373.

[16]Fragasso G,Rosano G,Baek SH,et al.Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure:results from an international multicentre retrospective cohort study[J].Int J Cardiol,2013,163(3):320-325.

[17]Gunes Y,Guntekin U,Tuncer M,et al.The effects of trimetazidine on heart rate variability in patients with heart failure[J].Arq Bras Cardiol,2009,93(2):154-158.

[18]Cera M,Salerno A,Fragasso G,et al.Beneficial electrophysiological effects of trimetazidine in patients with postischemic chronic heart failure[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2010,15(1):24-30.

[19]Coats AJ,Adamopoulos S,Meyer TE,et al.Effects of physical training in chronic heart failure[J].Lancet,1990,335(8681):63-66.

[20]O′Connor CM,Whellan DJ,Lee KL,et al.Efficacy and safety of exercise training in patients with chronic heart failure:HF-ACTION randomized controlled trial[J].JAMA,2009,301(14):1439-1450.

[21]Piepoli MF,Davos C,Francis DP,et al.Exercise training meta-analysis of trials in patients with chronic heart failure (ExTraMATCH)[J].BMJ,2004,328(5 Suppl 1):S189.

[22]McKelvie RS,Teo KK,Roberts R,et al.Effects of exercise training in patients with heart failure:the Exercise Rehabilitation Trial (EXERT)[J].Am Heart J,2002,144(1):23-30.

[23]Gademan MG,Swenne CA,Verwey HF,et al.Effect of exercise training on autonomic derangement and neurohumoral activation in chronic heart failure[J].J Card Fail,2007,13(4):294-303.

[24]Ricca-Mallada R,Migliaro ER,Piskorski J,et al.Exercise training slows down heart rate and improves deceleration and acceleration capacity in patients with heart failure[J].J Electrocardiol,2012,45(3):214-219.

[25]Koufaki P,Mercer TH,George KP,et al.Low-volume high-intensity interval training vs continuous aerobic cycling in patients with chronic heart failure:a pragmatic randomised clinical trial of feasibility and effectiveness[J].J Rehabil Med,2014,46(4):348-356.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.029

云南省高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)(D-201218)。 作者簡(jiǎn)介：吳依霖(1985-)，在讀碩士，主要從事老年心血管疾病的研究?！?/p>

E-mail:hw797@qq.com。

R

B

1671-8348(2016)32-4554-05

2016-06-23

2016-08-11)