何 勇 劉德慧 吳榮艷 任稱發(fā) 許仁聰

(贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000)

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他克莫司與環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎的臨床療效及安全性

何 勇 劉德慧 吳榮艷1任稱發(fā) 許仁聰

(贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000)

目的 探討他克莫司與環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎的臨床療效及安全性。方法 狼瘡性腎炎老年患者40例，依據(jù)治療方法分為莫司組和酰胺組，每組20例，兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，即空腹口服1.5 mg·kg-1·d-1潑尼松。莫司組患者在基礎(chǔ)治療上給予0.1 mg·kg-1·d-1他克莫司空腹口服，酰胺組患者在基礎(chǔ)治療上給予2 mg·kg-1·d-1環(huán)磷酰胺間斷性空腹口服沖擊治療，采用狼瘡疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評估病情。隨訪12個月，統(tǒng)計分析所有患者治療療效、治療前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平和治療前、治療后6、9、12個月的SLEDAI得分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 莫司組患者治療有效率、血清白蛋白水平明顯高于酰胺組，前者治療后24 h尿蛋白明顯低于后者(P<0.05)；莫司組患者治療后6、9、12個月的SLEDAI得分明顯低于酰胺組(P<0.05)；莫司組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于酰胺組(P<0.05)。結(jié)論 他克莫司與環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療對比，前者可有效改善狼瘡性腎炎患者尿蛋白水平，提高臨床療效，緩解狼瘡疾病活動度，且具有更良好的安全性，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

他克莫司；環(huán)磷酰胺；狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致腎功能損傷，進(jìn)一步加重病情，嚴(yán)重影響患者的身體健康〔1〕。目前，狼瘡性腎炎常用的治療方法為藥物治療，如他克莫司、環(huán)磷酰胺等，可有效緩解患者的臨床癥狀，但由于尚未有統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)，不用藥物間藥理藥效存在差異，故選擇合理、安全、有效的用藥方案具有重要的臨床意義〔2，3〕。為此，本研究分別給予患者他克莫司與環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療，探討二者對狼瘡性腎炎的臨床療效、狼瘡疾病活動度和不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年9月至2015年6月我院確診治療的狼瘡性腎炎老年患者40例，依據(jù)治療方法分為莫司組和酰胺組，每組20例，所有患者均為女性。莫司組：腎活檢病理類型為Ⅲ型3例，Ⅳ型13例，Ⅴ型4例；病程2～35個月，平均(20.47±7.46)個月；年齡60～73歲，平均(67.16±10.88)歲。酰胺組：腎活檢病理類型為Ⅲ型4例，Ⅳ型11例，Ⅴ型5例；病程2～34個月，平均(20.01±7.11)個月；年齡60～76歲，平均(68.27±11.09)歲。兩組患者腎活檢病理類型、病程、年齡等比較無顯著差異(P>0.05)，一般資料具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床癥狀、病史、血尿常規(guī)、腎活檢等證實符合2009年美國風(fēng)濕病協(xié)會制定的系統(tǒng)性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；②無本次治療藥物過敏史且年齡>59歲；③患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重高血壓、糖尿病及重要器官功能不全等慢性疾?。虎谟芯癫∈坊蚰X部嚴(yán)重性疾??；③未遵醫(yī)囑治療及拒絕或中途失訪者。

1.2 方法 兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，即空腹口服1.5 mg·kg-1·d-1潑尼松(遂成藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021039，5 mg)。莫司組患者在基礎(chǔ)治療上給予0.1 mg·kg-1·d-1他克莫司(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083039，1 mg)空腹口服治療，1次/月，每月檢測1次全血藥物濃度并依此調(diào)整用藥劑量。酰胺組患者在基礎(chǔ)治療上給予2 mg·kg-1·d-1環(huán)磷酰胺(廣州白云山光華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020383，50 mg)間斷性空腹口服沖擊治療，前6個月頻率為1次/月，后改為1次/3個月。所有患者均治療12個月。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)〔5,6〕所有患者均采用狼瘡疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評估病情，通過電話、復(fù)診等方式進(jìn)行為期12個月的隨訪，統(tǒng)計分析所有患者治療效果、治療前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平和治療前、治療后6、9、12個月的SLEDAI得分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效評估：治療前、治療結(jié)束后進(jìn)行血尿常規(guī)等檢查，顯示尿蛋白定量<0.4 g/24 h、血清白蛋白≥35 g/L、無腎外狼瘡活動、活動性尿沉渣及管型尿等為完全緩解；尿蛋白定量<0.2 g/24 h、血清白蛋白≥30 g/L、無明顯腎外狼瘡活動等為部分緩解；尿蛋白定量≥0.2 g/24 h、血清白蛋白< 30 g/L、有明顯腎外狼瘡活動等或病情加重為無效。治療有效率=(完全緩解數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。SLEDAI得分越高表示狼瘡疾病活動越明顯，0～4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少、嘔吐、感染、血糖升高等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù) 采用SPSS20.0軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效和治療前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平比較 治療前，莫司組和酰胺組患者24 h尿蛋白〔(5.52±1.50)g/24 h，(5.46±1.47)g/24 h〕、血清白蛋白水平〔(23.01±5.03)g/L,(23.46±5.17)g/L〕基本相同(P>0.05)。治療后莫司組患者治療有效率(95.00%，安全緩解15例，部分緩解4例，無效1例)、血清白蛋白〔(37.27±7.04)g/L〕明顯高于酰胺組〔65%,完全緩解10例，部分緩解3例，無效7例，血清白蛋白(30.16±6.24)g/L〕，前者治療后24 h尿蛋白水平〔(0.43±0.10)g/24 h〕明顯低于后者〔(1.67±0.34)g/24 g，P<0.05〕。

2.2 兩組患者治療前后各時段SLEDAI得分比較 治療前，兩組患者SLEDAI得分基本相同(P>0.05)。莫司組患者治療后6、9、12個月的SLEDAI得分明顯低于酰胺組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后SLEDAI得分比較(分,

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 莫司組患者不良反應(yīng)發(fā)生率(5.00%，僅嘔吐1例)明顯低于酰胺組(40.00%，血糖升高2例，感染1例，嘔吐2例，白細(xì)胞減少3例；P<0.05)。

3 討 論

狼瘡性腎炎是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并腎臟不同病理類型的免疫性損害，同時伴有明顯腎臟損害臨床表現(xiàn)的一種疾病，病因尚未明確，主要與環(huán)境、感染、自身免疫等因素有關(guān)；常用治療方法為藥物治療(如他克莫司、環(huán)磷酰胺等)，目的在于控制狼瘡活動度、保護(hù)腎臟功能，延緩腎組織纖維化的進(jìn)程〔7～9〕。

有研究顯示，環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素(如潑尼松等)仍是目前治療狼瘡性腎炎的一線方案，前者進(jìn)入體內(nèi)后先在肝臟中經(jīng)微粒體功能氧化酶轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，醛酰胺可在病灶細(xì)胞內(nèi)分解成酰胺氮芥及丙烯醛，繼而通過酰胺氮芥干擾DNA及RNA功能，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成，發(fā)揮其細(xì)胞毒作用而發(fā)揮顯著免疫抑制作用；同時后者可抑制結(jié)締組織的增生，降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性，減少炎性滲出，并能抑制組胺及其他毒性物質(zhì)的形成與釋放而發(fā)揮抗感染及抗過敏作用，故二者聯(lián)合用藥可有效緩解患者的臨床癥狀〔10～13〕。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的一種強力的新型免疫抑制劑，通過抑制相關(guān)鈣調(diào)節(jié)蛋白磷酸酶的活性，降低白介素水平，達(dá)到抑制T淋巴細(xì)胞活化的目的，配合潑尼松治療，也可有效治療狼瘡性腎炎等自身免疫疾病〔14，15〕。

本研究表明他克莫司治療可有效改善狼瘡性腎炎患者血尿蛋白水平，提高臨床療效和緩解狼瘡疾病活動度，并可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。環(huán)磷酰胺雖可有效緩解患者的臨床癥狀，但由于其對細(xì)胞的毒性作用，隨時間延長可存在即發(fā)性和累積性毒副作用，引起機體產(chǎn)生較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，如白細(xì)胞減少、嘔吐、感染、血糖升高等；還可能由于在發(fā)揮免疫抑制作用過程中，對免疫細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用，導(dǎo)致機體免疫力下降，繼而影響機體自身免疫調(diào)節(jié)能力，進(jìn)而影響治療療效，導(dǎo)致不能有效緩解狼瘡疾病活動度。而他克莫司主要通過其高度親脂性而不需與任何細(xì)胞表面受體結(jié)合即可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并抑制鈣調(diào)節(jié)蛋白的磷酸酶活性而抑制白細(xì)胞介素-2的釋放，同時可結(jié)合蛋白FKBP12生成具有特異性、競爭性的復(fù)合物，使復(fù)合物與介導(dǎo) T細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性一致性信號傳遞系統(tǒng)的鈣調(diào)素結(jié)合，繼而抑制T細(xì)胞中所產(chǎn)生鈣離子依賴型訊息傳導(dǎo)路徑作用，因此防止不連續(xù)性淋巴因子基因的轉(zhuǎn)錄，起全面抑制T淋巴細(xì)胞的作用，繼而降低血清中腫瘤壞死因子以及白介素水平，減少漿細(xì)胞對自身抗體的分泌，從而發(fā)揮其免疫抑制作用，故使其可在確保治療療效的條件下，對機體的毒性作用更低，有利于避免上述不良反應(yīng)的發(fā)生。同時可能由于其對機體免疫細(xì)胞的毒性作用較低，繼而對機體自身免疫調(diào)節(jié)的不良影響更小，有利于確保治療療效和緩解狼瘡疾病活動度。

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〔2015-08-10修回〕

(編輯 曲 莉)

劉德慧(1977-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腎臟病的診治研究。

何 勇(1978-)，男，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)研究。

R593.24+2

A

1005-9202(2016)22-5697-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.094

1 贛州市第三人民醫(yī)院