趙瑞萍　綜述，陳衛(wèi)東　審校

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甘露糖結(jié)合凝集素、C反應(yīng)蛋白與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙瑞萍綜述，陳衛(wèi)東審校

［關(guān)鍵詞］糖尿病性腎病;甘露糖結(jié)合凝集素; C反應(yīng)蛋白;綜述

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥之一，在許多西方國家，DN是終末期腎病的最常見原因。近年我國DN發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，目前已成為終末期腎病的第二位原因［1］。其病因及發(fā)病機(jī)制不清，目前認(rèn)為由遺傳因素、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、高血糖造成的代謝異常、血管活性物質(zhì)(包括血管緊張素系統(tǒng)、內(nèi)皮素、前列腺素和生長(zhǎng)因子等)代謝異常多種危險(xiǎn)因素共同作用所致［2］。近年來，許多研究［2－4］證明了甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)及其補(bǔ)體激活和低度炎癥反應(yīng)與DN有重要關(guān)系，而C反應(yīng)蛋白(CRP)是炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。本文對(duì)MBL、CRP的生物學(xué)特性及其與DN關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1　 MBL的生物學(xué)特性

1．1 MBL的結(jié)構(gòu)與功能MBL是由肝臟合成和分泌的Ca2 +依賴性的C型凝集素，廣泛存在于人體肝臟及血液中，具有典型的可溶性膠原凝集素結(jié)構(gòu)。其基本亞單位由一個(gè)球形的C型碳水化合物識(shí)別區(qū)形成的頭部和長(zhǎng)形膠原區(qū)形成的尾部，以及連接頭尾兩端、富含半胱氨酸的N末端連接區(qū)組成。每個(gè)結(jié)構(gòu)單位通過二硫鍵和共價(jià)鍵穩(wěn)定連接成2～6個(gè)聚合體。MBL通過CRD區(qū)結(jié)合多種微生物或異變細(xì)胞表面糖蛋白，再通過N末端的膠原樣域直接調(diào)理吞噬細(xì)胞功能或活化補(bǔ)體系統(tǒng)，起間接調(diào)理作用。血漿MBL是由二至六聚體組成的混合物，以二、三、四聚體為主，只有高聚體(三聚體及以上)才能有效識(shí)別病原體表面的糖結(jié)構(gòu)并激活補(bǔ)體。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類有2種MBL基因，其中MBL-1是假基因，而MBL-2基因具有編碼蛋白質(zhì)功能［3］。噬齒類動(dòng)物體內(nèi)存在2種MBL亞型:血清型MBL-A和肝型MBL-C。MBLC存在于肝臟中，負(fù)責(zé)低聚糖的轉(zhuǎn)運(yùn);而血清中的MBL是以MBL-A的形式存在，沉積于腎臟組織主要是血清形式的MBL-A［4］。

MBL所識(shí)別的糖結(jié)構(gòu)在正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面罕見，但卻能選擇性地與多種細(xì)菌(沙門菌、腦膜炎球菌、金黃色葡萄球菌等)、真菌(白色念珠菌)結(jié)合，某些被病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面的糖結(jié)構(gòu)經(jīng)修飾后，也可被MBL識(shí)別。在MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶(MASP)作用下，啟動(dòng)補(bǔ)體凝集素途徑。補(bǔ)體系統(tǒng)活化后形成具有細(xì)胞毒和促炎作用的膜攻擊復(fù)合物MAC。少量的MAC能引起亞溶解效應(yīng)，活化內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素(IL) -6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等表達(dá)增高，造成持續(xù)性炎癥狀態(tài)，對(duì)微血管和大血管病變均產(chǎn)生不利影響，大量的MAC則引起細(xì)胞溶解和凋亡。此外，MBL還可以通過調(diào)理作用增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬、降解能力，發(fā)揮抗感染作用。

1．2 MBL血清水平與基因多態(tài)性MBL在血漿中濃度很低，在不同人群中可相差1 000倍，其血清水平受年齡、種族、基因多態(tài)性及機(jī)體狀態(tài)等多種因素影響，通常范圍在10～5 000 μg/L之間，平均約1 200 μg/L［5］。MBL在感染或手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下升高2～3倍，且有明顯的個(gè)體差異。部分疾病亦會(huì)出現(xiàn)局部組織MBL水平增高，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑液、特發(fā)性早產(chǎn)孕婦的羊水、兒童中耳炎的膿液等。

人類的MBL基因具有高度多態(tài)性，突變率很高。3個(gè)點(diǎn)突變主要發(fā)生在第1外顯子第52、54、57位密碼子，該突變與種族有關(guān)，非洲以57位突變?yōu)橹?歐洲、亞洲以54位突變?yōu)橹?，但我國大陸尚未見到相關(guān)報(bào)道; 52位點(diǎn)突變很少見，種族差別不明顯。另外，其啟動(dòng)子區(qū)、5'非編碼區(qū)的基因點(diǎn)突變可引起MBL水平低下，稱為MBL缺損或MBL不足。

MBL基因編碼區(qū)有一些等位基因，它們一旦發(fā)生變異，會(huì)使血清MBL水平下降及功能缺失，削弱機(jī)體的天然免疫能力，使得機(jī)體易患不同疾病及相關(guān)并發(fā)癥［6］。同時(shí)，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)又可造成自身組織損傷。因此，MBL與許多疾病密切相關(guān)。MBL功能缺陷發(fā)生在大約10%正常人群中，這些個(gè)體感染的概率大大增加［7］。MBL基因缺陷的小兒在3歲以前易反復(fù)發(fā)生呼吸道感染，且MBL水平越低發(fā)生感染的頻率越高; MBL基因缺陷造成的MBL水平低下也是HIV、HBV、HCV等病毒感染的易感因素; MBL在保護(hù)機(jī)體不受真菌及寄生蟲感染中也發(fā)揮重要作用。研究［8］表明，MBL參與炎癥調(diào)節(jié)，在某些特定條件下，MBL可能促進(jìn)炎癥細(xì)胞的活化，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的清除。MBL缺陷與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、過敏性紫癜等自身免疫性疾病有關(guān)。

2　 MBL與DN的關(guān)系

2．1 MBL及其補(bǔ)體激活途徑引起糖尿病腎臟損傷的可能機(jī)制補(bǔ)體的激活過程有3條途徑:經(jīng)典途徑、MBL途徑和旁路途徑。在DN的發(fā)病中，并不存在由病原菌誘發(fā)的補(bǔ)體激活經(jīng)典途徑和旁路途徑。而炎癥發(fā)病機(jī)制中的MBL途徑是通過MBL與甘露聚糖、N-乙酰葡萄糖胺等糖蛋白結(jié)合，對(duì)內(nèi)皮糖基化起作用，并導(dǎo)致補(bǔ)體激活和組織損傷［9］。楊玉璽等［10］推測(cè)DN時(shí)，在高糖等因素的刺激下，通過已糖胺通路，N-乙酰葡萄糖胺等糖蛋白產(chǎn)生增多，使更多細(xì)胞膜表面的糖蛋白被N-乙酰葡萄糖胺修飾，從而將更多的MBL綁定在細(xì)胞膜表面。MBL與其相關(guān)的絲氨酸蛋白激酶MASP-1 和MASP-2形成復(fù)合物，水解C4、C2，形成C3轉(zhuǎn)換酶，后者進(jìn)一步酶解C3，形成C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5，形成由C5b-9組成的末端效應(yīng)產(chǎn)物，即膜攻擊復(fù)合物MAC。MAC有完全溶解型和亞溶解型2類，前者可以在細(xì)胞膜上“打孔”，造成細(xì)胞溶解凋亡;后者則可激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，上調(diào)各種炎性因子的表達(dá)，加重炎癥過程和腎臟損傷。MBL通過識(shí)別微生物表面的糖蛋白而激活補(bǔ)體，此過程受CD59等補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)控，一般情況下不會(huì)形成自身損傷性MAC。但是在某些情況下，如組織缺血再灌注后，氧化應(yīng)激使細(xì)胞表面糖基化狀態(tài)改變，使得MBL沉積增加和補(bǔ)體激活。機(jī)體高血糖狀態(tài)可以引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過非酶糖基化等途徑促使細(xì)胞表面糖基化改變［11］。推測(cè)正是通過此途徑導(dǎo)致MBL沉積和補(bǔ)體激活，可以解釋糖尿病如何受高M(jìn)BL的影響。另一方面，增加的糖基化可以鈍化細(xì)胞表面重要的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，如CD59。兩方面的作用共同導(dǎo)致了MBL在靶器官(如腎臟)的不適當(dāng)沉積和激活，引起自身損傷。DN患者M(jìn)BL補(bǔ)體激活產(chǎn)物MAC可以引發(fā)炎癥因子IL-6、腫瘤壞死因子(TNF) -α等的過表達(dá)及表達(dá)上調(diào)，由此也可以推測(cè)，MBL通過補(bǔ)體激活途徑加重DN炎癥和血管損傷，MBL補(bǔ)體激活與DN的炎癥機(jī)制之間可能存在級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

2．2 MBL引起糖尿病腎臟損傷研究實(shí)例DN是糖尿病中最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者生活質(zhì)量下降和病死率增加的主要原因之一［12］。無論是1型糖尿病(T1DM)還是2型糖尿病(T2DM)，30%～40%的患者可出現(xiàn)腎臟損害，而T2DM中約5%的患者在被診斷為糖尿病的同時(shí)就已經(jīng)存在糖尿病的腎臟損害。有關(guān)2型糖尿病腎病與MBL關(guān)系的研究并不多，有學(xué)者［13］報(bào)道血清MBL水平在T2DM患者中降低。HANSE等［14］對(duì)326例T2DM患者血清MBL、CRP水平測(cè)試的研究中表明，血清MBL水平≥1 000 μg/L合并血清CRP＞3．6 mg/L患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血清MBL、CRP水平低于上述數(shù)值的患者;正常白蛋白尿合并高M(jìn)BL、CRP水平的T2DM患者發(fā)展成為微量及大量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)比血清MBL、CRP均低于基線水平的患者大得多。由此得出結(jié)論:在T2DM患者中單一檢測(cè)血清MBL水平，或MBL聯(lián)合CRP水平的檢測(cè)可以預(yù)測(cè)患者死亡率及蛋白尿的進(jìn)展程度。ELAWA等［15］通過研究也發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清MBL水平的升高預(yù)示著糖尿病患者血糖控制不佳和疾病預(yù)后不佳。

研究［16］發(fā)現(xiàn)，在T1DM腎病患者中MBL的基因表達(dá)及平均血清濃度明顯高于正常蛋白尿者，甚至同卵雙生患者中，DN患者的平均血清MBL濃度也高于正常蛋白尿者，并且與尿微量白蛋白排泄率呈明顯正相關(guān)。T1DM患者體內(nèi)胰島素絕對(duì)缺乏，必須依靠外源性胰島素才能維持體內(nèi)血糖水平穩(wěn)定。2003年HANSEN等［17］發(fā)現(xiàn)胰島素對(duì)循環(huán)中的MBL水平有強(qiáng)烈的抑制作用。MBL在肝臟中合成，在T1DM患者低水平胰島素的影響下，肝臟中MBL蛋白的合成及表達(dá)緩慢上調(diào)，故T1DM患者血清MBL水平增高。ROOS等［18］關(guān)于MBL與DN的相關(guān)研究中提到，免疫因子作用于胰島素信號(hào)受體產(chǎn)生胰島素抵抗，MBL水平的降低可能引起機(jī)體胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。常保超等［19］研究發(fā)現(xiàn)，MBL-1在早期糖尿病大鼠腎臟中表達(dá)上調(diào)，并隨病程延長(zhǎng)逐漸增強(qiáng)，糖尿病腎臟病理改變與其表達(dá)變化相關(guān)，提示在DN發(fā)病中可能通過MBL補(bǔ)體激活途徑，引起腎組織病理改變及損傷，隨著時(shí)間推移其損傷程度加重，MBL-1促進(jìn)DN的發(fā)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［20］也發(fā)現(xiàn)，MBL是T1DM患者腎臟損害的重要預(yù)測(cè)因子。

祁娟等［21］通過研究發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿病患者的血清MBL水平明顯低于健康對(duì)照組。國外文獻(xiàn)［9，22］報(bào)道MBL血清水平降低與炎癥性疾病有關(guān)，因此，該研究也證實(shí)了妊娠糖尿病患者血清MBL水平降低可能引起炎癥因子水平升高，進(jìn)而可能促使慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

3　 CRP與DN的關(guān)系

CRP是炎癥的急性時(shí)相蛋白中最敏感的指標(biāo)，能直接或者間接地參與炎癥反應(yīng)過程。目前所應(yīng)用的檢測(cè)CRP的方法具有較高的靈敏度，所以又將其稱為超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。hs-CRP在健康人的血清中只以微量形式存在，只有在機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下hs-CRP血清濃度才出現(xiàn)迅速增長(zhǎng)，所以hs-CRP升高預(yù)示著持續(xù)的炎癥狀態(tài)［23］。炎癥反應(yīng)在T2DM的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，炎癥在T2DM發(fā)生發(fā)展中起媒介作用［24－25］。同時(shí)炎癥因子參與體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫作用、脂肪內(nèi)分泌作用，最終引起部分胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和胰島素抵抗，從而導(dǎo)致T2DM的形成。有研究［26］發(fā)現(xiàn)CRP是T2DM的重要預(yù)測(cè)因子，CRP水平每平均增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，患者發(fā)展為T2DM的危險(xiǎn)比增加1．55。ANAND等［27］通過研究證實(shí)，輕度的hs-CRP升高也可見于高胰島素血癥、腹型肥胖、T2DM和代謝綜合征等。DN中CRP水平的增高目前認(rèn)為可能與以下幾點(diǎn)因素有關(guān): (1)與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，CRP與內(nèi)皮激活及損傷因子血管性假血友病因子相關(guān)，CRP的升高反映內(nèi)皮功能的受損; (2)與T2DM中胰島素抵抗有關(guān)，胰島素可促進(jìn)白蛋白的合成及抑制纖維蛋白原和CRP的合成，T2DM患者存在胰島素抵抗，當(dāng)胰島素敏感性下降時(shí)，則會(huì)不同程度影響胰島素的生理功能，對(duì)CRP合成的抑制作用減弱; (3)與TNF-α合成增加有關(guān)，T2DM患者TNF-α的表達(dá)增高，從而刺激肝臟，進(jìn)一步導(dǎo)致CRP合成增加; (4)與IL-6的合成增加有關(guān)。高血糖可刺激胰島細(xì)胞分泌IL-6，大量IL-6同樣作用于肝臟使CRP的合成增加。CRP的增高可直接作用于腎小球出球小動(dòng)脈，加重腎小球高濾過、高灌注狀態(tài)，引起腎臟損傷。

4　 MBL與CRP的關(guān)系

在許多疾病的急性期，血清中某些蛋白如MBL、CRP會(huì)隨之升高，它們的升高預(yù)示著機(jī)體炎癥狀態(tài)及組織壞死的發(fā)生發(fā)展，MBL與CRP均屬于肝臟分泌的急性時(shí)相蛋白，均參與補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，MBL通過凝集素途徑激活補(bǔ)體，而CRP則通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。CRP的合成和分泌受到MBL的調(diào)控。當(dāng)血清MBL水平降低時(shí)，其他天然免疫系統(tǒng)被激活，介導(dǎo)和釋放了大量的炎癥因子，如CRP等的釋放，使得血清中CRP水平升高，導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生。有關(guān)MBL、CRP與DN關(guān)系研究很少，HANSEN等［28］通過研究發(fā)現(xiàn)，血清MBL與CRP均與T1DM腎臟損傷有緊密關(guān)聯(lián)。ELAWA等［15］在對(duì)T2DM的研究中表明，聯(lián)合檢測(cè)血清MBL、CRP對(duì)預(yù)測(cè)DN的發(fā)生發(fā)展有重要意義。

通過以上的綜述我們發(fā)現(xiàn)，MBL通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)與T1DM、T2DM及妊娠糖尿病、胰島素抵抗等相關(guān)，而炎癥促進(jìn)DN的發(fā)生發(fā)展，MBL調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)途徑可能與DN的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。CRP作為急性炎癥反應(yīng)最敏感的指標(biāo)，與DN發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，因此聯(lián)合檢測(cè)血清CRP與MBL水平對(duì)DN病情評(píng)估及預(yù)后有重要意義。HANSEN等［14］亦通過研究發(fā)現(xiàn)，MBL增加了CRP的預(yù)測(cè)性，同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)MBL 與CRP可以提高DN患者危險(xiǎn)分層。

MBL及其補(bǔ)體激活途徑與DN的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有密切關(guān)系，這將為以后DN的預(yù)防及治療開辟新的途徑?？蓪ふ乙环N或一類藥物能夠干預(yù)血漿MBL水平及適度抑制MBL補(bǔ)體激活途徑，從而達(dá)到防治DN、延緩DN發(fā)展的目的，但也要防止過度抑制帶來的不良后果。同時(shí)，也要積極干預(yù)DN患者體內(nèi)存在的炎癥狀態(tài)，提高患者的生存率，降低糖尿病患者死亡率及慢性并發(fā)癥的發(fā)生率。

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(本文編輯盧玉清)

·綜述·

［基金項(xiàng)目］安徽省高等學(xué)校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目(KJ2013A191)［作者單位］蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽蚌埠233004

［作者簡(jiǎn)介］趙瑞萍(1987－)，女，碩士研究生．

［收稿日期］2014-04-23

［文章編號(hào)］1000-2200(2016) 01-0129-04

［中圖法分類號(hào)］R 692．3

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

DOI:10．13898/j．cnki．issn．1000-2200．2016．01．042