西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科(西安 710004) 張鵬宇 陳銀霞 曹星梅 何愛麗 劉 捷

趙萬紅 馬肖容 王劍利 楊 云 雷 博 王芳俠 張王剛

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硼替佐米為主的化療方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤療效觀察以及對(duì)IL-6和鐵蛋白的影響

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科(西安 710004) 張鵬宇 陳銀霞 曹星梅 何愛麗 劉 捷

趙萬紅 馬肖容 王劍利 楊 云 雷 博 王芳俠 張王剛

目的：評(píng)估以硼替佐米為主的化療方案對(duì)初治多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的療效和安全性，并分析其對(duì)MM患者血清IL-6及鐵蛋白的影響。方法：48例初治多發(fā)性骨髓瘤患者接受以硼替佐米為主的聯(lián)合化療，化療方案分別為：硼替佐米聯(lián)合地塞米松(VD方案)或硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松(VCD方案)或硼替佐米聯(lián)合吡柔吡星及地塞米松(PAD方案)，每3～4 周1個(gè)療程，所有患者至少完成3個(gè)療程的治療。分別評(píng)價(jià)2個(gè)療程及3個(gè)療程后的療效，并觀察患者不良反應(yīng)。同時(shí)檢測(cè)健康對(duì)照及MM患者治療前后血清IL-6和鐵蛋白水平。結(jié)果：48例患者2個(gè)療程總反應(yīng)率(ORR)85.42%，CR+VGPR率64.59%; 3個(gè)療程總反應(yīng)率(ORR)87.50%，CR+VGPR率77.08%；2個(gè)療程和3個(gè)療程療效比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療中不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)炎等。MM患者血清IL-6 和鐵蛋白水平均顯著高于正常對(duì)照組，治療3個(gè)療程后血清IL-6和鐵蛋白水平均較治療前顯著下降。結(jié)論：硼替佐米聯(lián)合化療治療初治MM患者耐受性良好，療效顯著；血清IL-6和鐵蛋白水平對(duì)于判斷MM病情變化、評(píng)估療效及預(yù)后有一定的臨床價(jià)值。

多發(fā)性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM) 至今仍難以治愈，傳統(tǒng)化療完全緩解率年。目前在MM的臨床治療中，蛋白酶體抑制劑硼替佐米已取得了良好的療效，多個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，硼替佐米一線方案的引入增加了MM患者治療反應(yīng)的反應(yīng)速率和深度，比使用常規(guī)化療方案具有更長(zhǎng)的存活時(shí)間。MM是腫瘤相關(guān)慢性病貧血的代表性疾病，貧血發(fā)生率高，其貧血的突出特點(diǎn)是鐵利用障礙[1]。鐵調(diào)素(Hepcidin，Hepc)是調(diào)節(jié)鐵代謝的關(guān)鍵激素，其上調(diào)致血清鐵下降，參與慢性病性貧血的發(fā)生，下調(diào)致組織內(nèi)鐵過載，影響器官的功能。IL-6是誘導(dǎo)Hepc升高的主要炎性細(xì)胞因子[2]，其他炎癥因子如IL-1、TNF-α等則被認(rèn)為是先升高IL-6，再間接影響Hepc[3]；IL-6在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。這表明，IL-6通過鐵調(diào)素的作用影響鐵蛋白(SF)水平。我院血液科自2007年起開始將硼替佐米應(yīng)用于臨床，并嘗試聯(lián)合不同的化療方案治療初發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，現(xiàn)對(duì)其療效及安全性進(jìn)行分析，同時(shí)分析以硼替佐米為主的化療方案對(duì)MM患者IL-6及鐵蛋白的影響。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 選取自2011年3月至2016年3月在我科收治的初診MM患者48例，其中男28例，女20例，年齡39～78歲，中位年齡58.5歲。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]，按M蛋白亞型分為IgG型29例、IgA型9例、輕鏈型7例、不分泌型3例；按Durie-Salmon(DS)分期為ⅡA期10例、ⅢA期31例、ⅢB期7例。另取14例健康志愿者外周血作為正常對(duì)照，其中男7例，女7例，中位年齡55.2歲。以上所有患者及健康志愿者均未接受補(bǔ)鐵治療。收集患者及健康志愿者血液標(biāo)本均為早晨空腹?fàn)顟B(tài)下獲得。

2 治療方案 48例MM患者分別采用3種化療方案: ①硼替佐米聯(lián)合地塞米松(VD) 方案(n=8): 每3周1個(gè)療程，療程第1、4、8、11 天分別靜脈推注或皮下注射硼替佐米1～1.3mg/m2，療程第1～4天及8～12天靜脈滴注地塞米松10～20mg；②硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松(VCD) 方案(n=18): 每3～4周1個(gè)療程，療程第1、4、8、11 天分別靜脈推注或皮下注射硼替佐米1～1.3mg/m2、環(huán)磷酰胺300mg/m2，靜脈滴注地塞米松10～20mg；③硼替佐米聯(lián)合吡柔吡星和地塞米松(PAD) 方案(n=22): 每3～4周1個(gè)療程，療程第1、4、8、11 天分別靜脈推注或皮下注射硼替佐米1～1.3mg/m2，療程第1～4天及8～12天靜脈滴注地塞米松10～20mg; 療程第1～4 天，每天靜脈點(diǎn)滴吡柔吡星10mg/m2。上述患者均接受了3個(gè)療程以上的治療。

3 療效及不良反應(yīng)評(píng)定 患者于治療前后分別行免疫球蛋白定量、肌酐、血紅蛋白、白蛋白、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶及骨髓檢查。根據(jù)歐洲血液和骨髓移植工作組(EMBT)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)的標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR) 、非常好的部分緩解(VGPR) 、部分緩解(PR) 、輕微反應(yīng)(MR) 和疾病進(jìn)展(PD)?？偡磻?yīng)率(ORR)為CR+VGPR+PR總和。不良反應(yīng)分級(jí)依據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。主要觀察血液學(xué)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)以及皮膚反應(yīng)。

4 血清IL-6和鐵蛋白的測(cè)定 收集治療前后患者及健康志愿者空腹血清，及時(shí)檢測(cè)。SF采用Beckman公司提供的化學(xué)發(fā)光法原裝配套試劑，在BeckmanDxi800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上檢測(cè)。血清IL-6濃度采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒R&D(QuantikineHSELISAKit;Minneapolis，MN)。IL-6的靈敏度為0.04pg/ml。

結(jié) 果

1 硼替佐米為主的化療方案治療MM患者2、3個(gè)療程后療效 經(jīng)以硼替佐米為主的化療方案治療2個(gè)療程后總有效率85.42%，3個(gè)療程后總有效率87.50%，見表1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MM患者經(jīng)3個(gè)療程治療后CR率45.83%，高于2個(gè)療程后CR率29.17%，但兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=2.84，P>0.05)。同樣，治療3個(gè)療程后的VGPR、PR、MR、PD及ORR率與治療2個(gè)療程相比，兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。表明對(duì)于初治的MM患者，經(jīng)以硼替佐米為主的化療方案治療2個(gè)療程和3個(gè)療程相比，總有效率及CR率相當(dāng)。

表1 MM患者2、3個(gè)療程后療效比較[n(%)]

2 MM患者治療2、3個(gè)療程后的相關(guān)檢查結(jié)果 結(jié)果表明，經(jīng)以硼替佐米為主的化療方案治療2、3個(gè)療程后，MM患者的單克隆免疫球蛋白、免疫球蛋白輕鏈、骨髓漿細(xì)胞、血紅蛋白、血肌酐、血沉及乳酸脫氫酶較治療前相比顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血鈣在治療前后比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。但初治MM患者經(jīng)以硼替佐米為主化療方案治療2個(gè)療程和治療3個(gè)療程后，其以上相關(guān)檢查結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 治療前及治療2、3個(gè)療程后相關(guān)檢查結(jié)果比較

3 不良反應(yīng) 結(jié)果顯示,48例血液學(xué)不良反應(yīng)中血小板減少、白細(xì)胞減少常見，分別為54.17%和50.00%，多為Ⅰ-Ⅲ級(jí)。非血液學(xué)不良反應(yīng)中，腹脹/便秘最常見，占85.14%，納差/惡性也常見，占47.92%，周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率也較高，為41.67%; 但均無嚴(yán)重的Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，以Ⅰ-Ⅱ級(jí)為主。其他不良反應(yīng)還包括繼發(fā)肺部感染、及肝功能異常，發(fā)生率均較低，見表3。

4 MM患者與健康對(duì)照組IL-6和鐵蛋白水平比較 選取的健康對(duì)照組年齡、性別與MM患者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與對(duì)照組相比，MM患者治療前的血清IL-6及鐵蛋白水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表3 血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)[n(%)]

表4 兩組治療前IL-6及鐵蛋白水平

5 MM患者經(jīng)以硼替佐米為主的化療方案治療前及2、3個(gè)療程后血清IL-6和鐵蛋白水平比較 初發(fā)的MM患者經(jīng)以硼替佐米為主的化療方案治療2、3 個(gè)療程后血清IL-6 和鐵蛋白水平顯著低于治療前(P<0.05)；但治療3個(gè)療程后血清IL-6和鐵蛋白水平與治療2個(gè)療程相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表5 MM患者治療前及治療2、3個(gè)療程后血清IL-6和鐵蛋白水平

討 論

目前在MM的臨床治療中，硼替佐米一線方案的引入增加了MM患者治療反應(yīng)的反應(yīng)速率和深度，比使用常規(guī)化療方案如：如MP方案(馬法蘭+強(qiáng)的松)或VAD方案(長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松)具有更長(zhǎng)的存活時(shí)間[6]。本研究中，經(jīng)以硼替佐米為主的化療方案治療2個(gè)療程后總有效率85.42%，3個(gè)療程后總有效率87.50%，與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果相似，提示硼替佐米結(jié)合化療療效更佳，在初治患者中可獲更高的ORR。此外，既往單用MP或VAD方案治療，完全緩解率不到10%[7]。本研究中2個(gè)療程后CR率達(dá)29.17%，3個(gè)療程CR率達(dá)45.83%，這是傳統(tǒng)化療難以達(dá)到的。Jakubowiak等[8]指出，延長(zhǎng)治療將提高緩解率及緩解質(zhì)量，而更高的緩解質(zhì)量意味著更長(zhǎng)的緩解期。由于硼替佐米價(jià)格昂貴及西部經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)，大多數(shù)患者并不能完成8個(gè)療程的硼替佐米治療，故本研究選取了完成了3個(gè)療程的初治MM患者，試圖分析2個(gè)療程和3療程以硼替佐米為主的化療方案完成后療效差異。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然3個(gè)療程后CR+VGPR率(77.08%)較2個(gè)療程CR+VGPR率(64.59%)高，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上比較無差異。同樣MM患者的單克隆免疫球蛋白、免疫球蛋白輕鏈、骨髓漿細(xì)胞、血紅蛋白、血肌酐、血沉及乳酸脫氫酶較治療前相比顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但2個(gè)療程和治療3個(gè)療程后，其以上相關(guān)檢查結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Jakubowiak等[8]研究結(jié)果顯示，初發(fā)MM患者中應(yīng)用RVDD( 雷那度胺+硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松)4個(gè)個(gè)療程后，CR+VGPR率可達(dá) 95%。本研究所顯示的2個(gè)療程和3個(gè)療程的療效相當(dāng)，同時(shí)CR+VGPR率低于Jakubowiak等[8]的結(jié)果，有可能與本研究納入病例少有關(guān)；但同時(shí)也表明，為獲得更高的緩解質(zhì)量，應(yīng)最少完成硼替佐米4個(gè)療程的治療，并在可能的情況下聯(lián)合應(yīng)用雷那度胺。

本研究顯示以硼替佐米為主的化療方案治療3個(gè)療程時(shí)，血液學(xué)不良反應(yīng)主要為血小板減少、白細(xì)胞減少常見，分別是54.17%和50.00%；其中有3例發(fā)生Ⅳ級(jí)血小板嚴(yán)重減少，2例發(fā)生Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少；給予血小板輸注、應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子治療及暫時(shí)停藥，經(jīng)4～10d治療后血小板、白細(xì)胞恢復(fù)至繼續(xù)用藥水平。非血液學(xué)不良反應(yīng)中，腹脹/便秘最常見，占85.14%，納差/惡性也常見，占47.92%，周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率也較高，為41.67%; 但均無嚴(yán)重的Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，以Ⅰ-Ⅱ級(jí)為主；均為可逆性，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)。本研究中周圍神經(jīng)炎發(fā)生率低、程度輕，考慮可能與部分患者硼替佐米采用皮下注射、及總體上硼替佐米應(yīng)用療程數(shù)少相關(guān)。其他不良反應(yīng)還包括繼發(fā)肺部感染、及肝功能異常，發(fā)生率均較低。本研究表明，以硼替佐米為主的化療方案適用于初治MM患者，不良反應(yīng)相對(duì)較少，程度較輕，絕大多數(shù)患者耐受性好。

MM是血液系統(tǒng)第二常見的惡性腫瘤性疾病，相對(duì)于其他腫瘤性疾病以貧血、骨病及免疫紊亂為突出的臨床表現(xiàn)。約2/3患者在疾病初期出現(xiàn)貧血，疾病發(fā)展過程95%以上的患者都有出現(xiàn)貧血，貧血類型通常為正細(xì)胞正色素性貧血，紅細(xì)胞增生低下，伴有血清鐵降低，鐵蛋白升高，骨髓巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵含量增加。MM相關(guān)性貧血常認(rèn)為與造血功能因瘤細(xì)胞髓內(nèi)增殖而受抑有關(guān)，腎功能不全引起的；但近年Maes K研究發(fā)現(xiàn)MM的貧血與鐵調(diào)素呈負(fù)相關(guān)[9]，說明鐵調(diào)素參與了MM的疾病進(jìn)程發(fā)展。Hepc是調(diào)節(jié)鐵代謝的關(guān)鍵激素，主要與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1(Ferroportin1,FPN1)結(jié)合，引起 FPN1 的內(nèi)化、降解，失去輸出鐵的功能。當(dāng)鐵調(diào)素作用于腸上皮細(xì)胞時(shí)，可以抑制腸道黏膜內(nèi)鐵向體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，可以防止過量鐵吸收；而作用于巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞則抑制細(xì)胞內(nèi)鐵的外向轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致鐵在細(xì)胞內(nèi)沉積[10]。鐵調(diào)素上調(diào)的結(jié)果是小腸鐵吸收的障礙和單核巨噬細(xì)胞鐵釋放的障礙，鐵吸收減少、鐵輸出下降，最終導(dǎo)致血清鐵水平降低，血清鐵蛋白升高，進(jìn)而發(fā)生血紅蛋白合成所需鐵的減少，引起貧血及因一系列需鐵的酶的活性受抑而出現(xiàn)生物功能障礙。在MM中對(duì)腫瘤的發(fā)生起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子IL-6恰好也是鐵調(diào)素的上游調(diào)控因子，IL-6是誘導(dǎo)Hepc升高的主要炎性細(xì)胞因子[2]，其他炎癥因子如IL-1、TNF-α等則被認(rèn)為是先升高IL-6，再間接影響Hepc[3]；基于此，從理論上推測(cè)，MM患者中IL-6水平是和患者的貧血狀況及鐵蛋白水平密切相關(guān)的。本研究通過檢測(cè)患者血清鐵蛋白水平間接反應(yīng)患者鐵調(diào)素的水平。本研究收治初診48例MM 患者住院時(shí)平均血紅蛋白為(72.32±16.68)g/L，為中度貧血；同時(shí)其IL-6和鐵蛋白水平顯著高于健康對(duì)照組，這表明MM患者的IL-6和鐵蛋白水平和疾病狀況密切相關(guān)的；以硼替佐米為主的化療方案治療2、3個(gè)療程后，治療有效后，MM患者的平均血紅蛋白明顯上升，同時(shí)血清IL-6和鐵蛋白水平顯著下降，再次反映出IL-6和鐵蛋白水平與MM疾病狀況的相關(guān)性。但硼替佐米如何影響鐵調(diào)素及鐵蛋白的機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

總之，硼替佐米聯(lián)合化療治療初治MM患者耐受性良好，療效顯著；通過測(cè)定血清IL-6和鐵蛋白水平，監(jiān)測(cè)其變化對(duì)于判斷MM的病情變化，評(píng)估臨床療效和預(yù)后有一定的臨床價(jià)值；但尚需擴(kuò)大樣本和深入的研究進(jìn)一步去證實(shí)。

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(收稿：2016-08-19)

多發(fā)性骨髓瘤/藥物療法 硼替佐米/治療應(yīng)用 白細(xì)胞介素-6/分析 鐵蛋白類/分析

R

Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.11.029