陳健萍 袁海超 趙云開 盧燕玲廣東省東莞市人民醫(yī)院新生兒科，廣東東莞 523000

IGF-1、TGF-β1在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病中的表達及臨床意義

陳健萍 袁海超 趙云開 盧燕玲
廣東省東莞市人民醫(yī)院新生兒科，廣東東莞 523000

目的 觀察IGF-1、TGF-β1在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病中的表達及臨床意義。 方法 資料來源于我院2011年11月～2013年10月間出生的早產(chǎn)兒，其中發(fā)生ROP組30例；未發(fā)生ROP 30例為早產(chǎn)對照組，同時選擇同期健康足月對照組30例。比較各組的IGF-1、TGF-β1含量。 結(jié)果 ROP組生后1周、糾正胎齡32周、糾正胎齡34周、糾正胎齡36周的血清IGF-1、TGF-β1含量分別低于未發(fā)生ROP組及健康足月對照組（P＜0.05），但ROP組與未發(fā)生ROP組、健康足月對照組糾正胎齡40周的IGF-1、TGF-β1含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 結(jié)論 IGF-1、TGF-β1均參與了早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生發(fā)展過程，通過動態(tài)監(jiān)測IGF-1、TGF-β1的變化情況，有利于為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的診斷和治療提供參考依據(jù)。

外周血胰島素樣生長因子；轉(zhuǎn)化生長因子；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病；新生血管

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（ROP）是未成熟的視網(wǎng)膜血管異常發(fā)育和增生導致的病變，研究發(fā)現(xiàn)，新生血管的形成在ROP發(fā)生中起主導作用[1]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種細胞因子參與新生血管的形成，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）等。已有研究證實這些因子與ROP的發(fā)生發(fā)展可能密切相關(guān)[2]。本研究旨在觀察血清IGF-1、TGF-β1在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病中的表達及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

資料來源于我院2011年11月～2013年10月間出生的早產(chǎn)兒，胎齡＜34周或出生體重＜2000g，按我國現(xiàn)行的ROP篩查標準[3]，于生后4～6周或矯正胎齡32周開始進行眼底篩查，隨訪至周邊視網(wǎng)膜血管化。發(fā)生ROP的設(shè)為ROP組，共30例；無發(fā)生ROP的設(shè)為早產(chǎn)對照組，選取30例。ROP組30例，男18例、女12例，胎齡27～32周，平均（30.08±1.12）周，出生體重990～1990g，平均（1456.80±260.16）g；早產(chǎn)對照組30例，男15例、女15例，胎齡27～32周，平均（29.80±1.31）周，出生體重890～1990g，平均（1422.26±270.93）g；ROP組與早產(chǎn)對照組的性別比例、胎齡、體重方面無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05）。同時設(shè)同期健康足月對照組30例，男15例、女15例。

1.2檢測指標

早產(chǎn)兒分別于生后1周、糾正胎齡32、34、36周及40周時，足月兒于出生后3d內(nèi)，晨取外周靜脈血1mL，離心2000轉(zhuǎn)/min 15min，置-70℃冰箱保存待測。IGF-1及TGF-β1的測定采用雙抗夾心ELISA法，試劑盒選用德國DRG公司提供的進口試劑盒。

1.3統(tǒng)計學方法

2　結(jié)果

2.1各組血清IGF-1含量比較

ROP組生后1周、糾正胎齡32周、糾正胎齡34周、糾正胎齡36周的血清IGF-1含量分別低于未發(fā)生ROP組及健康足月對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），ROP組與未發(fā)生ROP組、健康足月對照組糾正胎齡40周的IGF-1含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　各組血清IGF-1含量比較

表1　各組血清IGF-1含量比較

注：與ROP組比較，*P＜0.05，t1代表未發(fā)生ROP組與ROP組比較，t1值分別為6.231，11.346，12.532，18.873，0.235。t2代表健康足月對照組與ROP組比較，t2值分別為9.124，13.4532，16.125，29.343，0.573

組別　n　　生后1周　　糾正胎齡32周　　糾正胎齡34周　　糾正胎齡36周　　糾正胎齡40周ROP組　30　23.93±10.23　31.20±10.14　37.32±14.85　41.34±13.88　44.23±15.03未發(fā)生ROP組　30　35.14±13.19*　53.71±24.63*　67.07±28.26*　72.69±32.58*　45.71±18.23健康足月對照組　30　48.25±62.28*　62.18±57.19*　80.46±0.65*　90.34±0.42*　50.37±4.37 F 8.231　7.308　6.238　9.239　0.763 P＜0.05　?。?.05　?。?.05　?。?.05　?。?.05

2.2各組血清TGF-β1含量比較

ROP組生后1周、糾正胎齡32周、糾正胎齡34周、糾正胎齡36周的血清TGF-β1含量分別低于未發(fā)生ROP組及健康足月對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），ROP組與未發(fā)生ROP組、健康足月對照組糾正胎齡40周的TGF-β1含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　各組血清TGF-β1含量比較

表2　各組血清TGF-β1含量比較

注：與ROP組比較，*P＜0.05，t1代表未發(fā)生ROP組與ROP組比較，t1值分別為123.64，186.23，232.16，218.45。t2代表健康足月對照組與ROP組比較，t2值分別為139.64，183.31，216.45，239.53

生后1周　　糾正胎齡32周　　糾正胎齡34周　　糾正胎齡36周組別　n糾正胎齡40周ROP組　30　1097.72±302.32 　1862.17±728.74 　6458.53±4142.78 　8409.05±5817.85 　4874.15±1966.90未發(fā)生ROP組　30　2801.68±2138.09*　3829.08±2084.99*　3904.61±2874.58*　4154.37±1788.74*　4374.57±2184.45健康足月對照組　30　443.49±72.37*　253.28±62.82*　4160.51±1320.58*　4220.21±1120.32*　4521.25±1120.16 F 124.21　113.87　237.21　283.231　0.265 P＜0.01　?。?.01　?。?.01　　＜0.01　?。?.05

3　討論

目前研究證實，ROP的發(fā)病機制為視網(wǎng)膜新生血管伴有纖維組織增生，新生血管形成在ROP發(fā)生中起主導作用[4]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種細胞因子參與血管生成，如VEGF、IGF-1、TGF-β、bFGF等，且與ROP的發(fā)生發(fā)展可能密切相關(guān)[5]。其中，IGF-1是由70多個氨基酸組成的單鏈多肽，基因位于12號染色體。體內(nèi)多種器官和組織能合成和分泌IGF-1，循環(huán)中的IGF-1主要來自肝臟[6]。在正常視網(wǎng)膜IGF-1和IGF-1受體mRNA分布于視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺全層、視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）以及脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的毛細血管內(nèi)皮細胞。研究發(fā)現(xiàn)，低水平IGF-1會減慢視網(wǎng)膜血管的正常發(fā)育，導致無血管區(qū)增大，繼發(fā)視網(wǎng)膜缺氧損傷。低水平IGF-1持續(xù)時間愈長，視網(wǎng)膜無血管區(qū)越多，視網(wǎng)膜缺氧損傷越重，發(fā)生ROP的風險則越高[7-8]。本研究表1結(jié)果顯示，ROP組生后1周、糾正胎齡32周、糾正胎齡34周、糾正胎齡36周的血清IGF-1含量分別低于未發(fā)生ROP組及健康足月對照組，ROP早產(chǎn)兒更低。新生兒生后早期的血清IGF-1主要來源于母體及自身合成。早產(chǎn)兒在母體來源不足的同時受到多種病理因素的影響，因此生后早期的IGF-1水平會偏低。早產(chǎn)兒即使在胎齡、出生體重及病理情況同等的條件下，發(fā)生ROP的早產(chǎn)兒其生后早期血中的IGF-1水平仍明顯低于無ROP早產(chǎn)兒。因此動態(tài)監(jiān)測早產(chǎn)兒生后血清IGF-1水平，將有助于臨床預測ROP的發(fā)生。TGF-β是多功能肽類生長因子，幾乎存在于所有正常組織中[9]。TGF-β在哺乳動物體內(nèi)主要存在3種同分異構(gòu)體：TGF-β1 、TGF-β2、和TGF-β3。TGF-β1通過調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖、分化、凋亡及血管生成、細胞外基質(zhì)的重建和機體免疫功能等在抑制腫瘤細胞的增殖中發(fā)揮重要作用。TGF-β1是纖維化形成與發(fā)展的啟動樞紐，是導致多種器官和組織纖維化的關(guān)鍵性炎癥細胞因子之一[10]。且研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病視網(wǎng)膜病變及增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生機制中華TGF-β起了重要作用[11]。而ROP也存在廣泛的視網(wǎng)膜血管增生及疤痕組織形成的病理過程，因此推測TGF-β在ROP發(fā)生中起重要作用。本研究表2結(jié)果顯示，ROP組生后1周、糾正胎齡32周、糾正胎齡34周、糾正胎齡36周的血清TGF-β1含量分別低于未發(fā)生ROP組及健康足月對照組，考慮可能是由于早產(chǎn)兒缺乏母體來源的TGF-β1，導致出生后血清TGF-β1水平較低，加上早產(chǎn)兒生后早期常并發(fā)肺透明膜病、低氧血癥、酸中毒、營養(yǎng)不良、感染等會進一步導致TGF-β1減少。表2顯示，生后血清TGF-β1水平隨周齡的增長呈上升趨勢，至糾正胎齡40周時血清TGF-β1水平能恢復至健康足月兒水平。早產(chǎn)兒外周血TGF-β1水平恢復正常與ROP進程的停止發(fā)生在同一時期，TGF-β1與ROP的發(fā)生發(fā)展病程的進展密切相關(guān)[12-15]。綜上，外周血胰島素樣生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子均參與了早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生發(fā)展過程，通過動態(tài)監(jiān)測上述指標的變化情況，對于尋找早期預測ROP發(fā)生的指標，對臨床及早發(fā)現(xiàn)ROP，早期干預，改善視力預后具有重大意義。

[1] 連朝輝．早產(chǎn)兒氧療及其風險／／吳本清，黃麗娜，張國明．早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[M]．廣州：廣東科技出版社，2007：15-22．

[2] Modrzejewska M．Retinopathy of prematuritypathogenesis and prevalence[J]．Ann Acad Med Stetin，2006，52（1）：67-72．

[3] Engel RR，Oden NL，Cohen GR，et al．Influence ofprior assignmenton refusal rates in a trialofsupplementaloxygen for retinopathy of prematurity [J]．Paediatr Perinat Epidemiol，2006，20（4）：348-359．

[4] Fortes FJB，Eekert GU，Tartarella MB，et a1.Prevention of retinopathy of prematurity[J].Arq Bras Oftalmol，2011，74（3）：217-221．

[5] 儲昭節(jié)，王雨生.我國大陸地區(qū)近2O年早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病發(fā)病概況[J].中華眼科雜志，2012，48（2）：179-183.

[6] 唐蘭芬，方林彬，朱曉波，等.20例早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變轉(zhuǎn)歸的臨床分析[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2011，17（17）：2089-2091.

[7] 張德雙，王華.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的最新研究進展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志（電子版），2012，8（6）：670-673．

[8] Hellstrom A，Perruzzi C，Ju M，et al.Low IGF-1 suppresses VEGF-survival signaling in retinal endothelial cells：direct correlation with clinical retinopathy of prematurity[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（10）：5804-5808．

[9] 趙有為，傅萬海.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的影響因素[J]實用兒科臨床雜志，2011，26（8）：600-601，615．

[10] 杜鵑，陳超.早產(chǎn)兒血清IGF-1濃度變化及與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病關(guān)系[J].臨床兒科雜志，2008，26（9）：757-762.

[11] 張燕，歐明明，徐曉燕.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的研究進展[J].安徽醫(yī)學，2015，36（10）：1304-1305.

[12] 張德雙，王華，陳娟. 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的最新研究進展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志（電子版），2012，8（6）：783-786．

[13] 中華醫(yī)學會. 早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南[J]．中華眼科雜志，2005，41：375．

[14] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕. 實用新生兒學[M]．第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010： 887-892.

[15] 馬萍萍，張敏，張秋玲，等. 東莞市早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查初步報告[J]．中華眼底病雜志，2011，27（2）：179-180.

[16] 鄭靖陽，肖秀漫，陳清.血清IGF-1、bFGF及VEGF濃度與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的關(guān)系[J].醫(yī)學研究雜志，2015，44（11）：670-673．

Expression of IGF-1 and TGF-β1 in retinopathy of prematurity and its clinical significance

CHEN Jianping YUAN Haichao ZHAO Yunkai LU Yanling
Department of Neonatology, Dongguan People's Hospital, Guangdong, Dongguan 523000, China

Objective To observe the expression of IGF-1 and TGF-β1 in retinopathy of prematurity and its clinical significance. Methods Data were from the data of premature infant in our hospital from November 2011 to October 2013. 30 cases occurred ROP were selected as ROP group, 30 cases un-occurred ROP were selected as premature control group, and 30 cases of healthy full-term newborn infants over the same period were selected as full-term control group. The contents of IGF-1 and TGF-β1 in each group were compared. Results Serum contents of IGF-1 and TGF-β1 at 1 week after birth, 32 weeks of gestational age, 34 weeks of gestational age and 36 weeks of gestational age of ROP group were respectively lower than those of un-occurred ROP and full-term control group (P＜0.05). But there was no statistical significance in the contents of IGF-1 and TGF-β1 at 40 of gestational age between ROP group, un-occurred ROP group and full-term control group (P＞ 0.05). Conclusion Both IGF-1 and TGF-β1 are involved in the occurrence and development of the occurrence and development of retinopathy of premature infants. By dynamic monitoring the change of IGF-1 and TGF-β1, it is benefit to provide reference for the diagnosis and treatment of retinopathy of premature infants.

Peripheral blood insulin like growth factor; Transforming growth factor; Retinopathy of retinopathy; New blood vessel

R774.1

B

2095-0616（2016）17-195-03

廣東省東莞市科技計劃醫(yī)療衛(wèi)生類科研項目（201110515001099）。

（2016-06-13）