陳興明，李 丹，喬鳳娟，張 俠，高 嬌，敬 華，陳建魁

（1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，北京100071；2.解放軍306醫(yī)院檢驗科，北京100101）

臨產(chǎn)孕婦胰島素抵抗指數(shù)與骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性

陳興明1，2，李 丹2，喬鳳娟2，張 俠2，高 嬌2，敬 華2，陳建魁1

（1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，北京100071；2.解放軍306醫(yī)院檢驗科，北京100101）

目的 調(diào)查臨產(chǎn)孕婦胰島素抵抗指數(shù)分布情況及其與總1型前膠原氨基端前肽等骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性。方法納入孕周為38～41周的臨產(chǎn)孕婦共190例，檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、C肽、總1型前膠原氨基端前肽、N端-骨鈣素、β-膠原特殊序列水平。分析糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)等糖代謝標(biāo)志物與各骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性，同時根據(jù)糖化血紅蛋白水平分為糖代謝異常組和糖代謝正常組進行分組比較。結(jié)果 胰島素抵抗指數(shù)與總1型前膠原氨基端前肽、N端-骨鈣素和β-膠原特殊序列的相關(guān)系數(shù)分別為0.558（P＜0.001），0.448（P＜0.001）和0.488（P＜0.001），均為正相關(guān)。糖代謝異常組孕婦胰島素抵抗指數(shù)與總1型前膠原氨基端前肽、N端-骨鈣素和β-膠原特殊序列的相關(guān)系數(shù)分別為0.664（P＜0.001），0.641（P＜0.001）和0.593（P＜0.001），均為中度正相關(guān)。結(jié)論 臨產(chǎn)孕婦的胰島素抵抗指數(shù)與骨合成代謝、骨轉(zhuǎn)換率和骨分解代謝的相關(guān)標(biāo)志物存在正相關(guān)，此相關(guān)性在糖代謝異常孕婦中表現(xiàn)得更為明顯。

胰島素抵抗指數(shù)； 總1型前膠原氨基端前肽； N端-骨鈣素； β-膠原特殊序列

目前認為，孕婦生理性的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）狀態(tài)與體內(nèi)抗胰島素類物質(zhì)（人胎盤催乳素、孕激素等）分泌增加關(guān)系密切。不同孕婦間IR程度不同，但總體呈現(xiàn)為孕中期快速增強、孕晚期相對維持趨勢，且多數(shù)在產(chǎn)后可自行恢復(fù)。此外，孕婦群體與其他糖代謝狀態(tài)異常的群體相比具有年齡低、基礎(chǔ)疾病少、骨骼代謝旺盛的特點，這為探索糖代謝與骨代謝相互作用的機制提供了良好的模型。我們在前期研究中發(fā)現(xiàn)，中孕晚期孕婦（24～26周）的IR指數(shù)與骨合成代謝、骨轉(zhuǎn)換率和骨分解代謝的相關(guān)標(biāo)志物均存在正相關(guān)，且此相關(guān)性在妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）患者群體中表現(xiàn)得更為明顯。為了進一步明確骨代謝與糖代謝之間發(fā)生相互作用的機制，我們在本研究中選擇了臨產(chǎn)孕婦作為研究對象，探討了孕婦在生理性IR處于整個孕期的最高水平時，IR指數(shù)與各骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性，并依照糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平進行分組研究，現(xiàn)報告如下。

對象和方法

1 研究對象

選取2016年1月至5月解放軍306醫(yī)院婦產(chǎn)科收住入院的臨產(chǎn)孕婦190例，孕周37周以上。排除標(biāo)準：孕周不足37周、多胎妊娠、有嚴重心血管及肝腎疾病、近期感染、懷孕前已診斷或已患糖尿病、有骨代謝疾病或骨折等病史。最終納入研究對象均為漢族，且否認特殊的飲食習(xí)慣以及骨代謝疾病和糖尿病家族史。按照Nielsen等［1］的分組方案，將研究對象劃分為糖代謝異常組（HbA1c≥5.6）和糖代謝正常組（HbA1c＜5.6），進行分組研究。

2 方法

2.1 一般資料記錄 記錄孕婦年齡，測量身高、體重，計算體重指數(shù)。

2.2 標(biāo)本采集與處理 晨起空腹時抽取肘靜脈血8 mL于普通干燥管，靜置半小時，3000rpm離心10min，取血清于-70℃保存，用于測定血糖、胰島素、C肽、總1型前膠原氨基端前肽（total procollagen type 1 amino-terminal propeptide，t-P1NP）、N端-骨鈣素（N-terminal osteocalcin，N-Osteocalcin）、β-膠原特殊序列（β-CrossLaps）；同時抽取2 mL于EDTA抗凝管，混勻，用于測定糖化血紅蛋白。

2.3 各指標(biāo)檢測方法 血糖使用葡萄糖氧化酶法檢測，利德曼公司試劑，日立7600全自動生化分析儀；糖化血紅蛋白使用高效液相色譜法檢測，東曹公司試劑，東曹HLC-723 G8全自動糖化血紅蛋白儀；胰島素、C肽、總1型前膠原氨基端前肽、N端-骨鈣素、β-膠原特殊序列均使用電化學(xué)發(fā)光法檢測，羅氏公司試劑，羅氏E601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀。上述指標(biāo)的檢測嚴格按照各儀器標(biāo)準化操作程序進行，室內(nèi)質(zhì)控結(jié)果均為在控，質(zhì)控品為伯樂公司Immunoassay Plus Control（三水平），批號為40841、40842、40843。

2.4 IR指數(shù)計算 HOMA-IR=（空腹胰島素×空腹血糖）/22.5。

3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0分析統(tǒng)計。所有資料錄入SPSS軟件，各指標(biāo)經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗其正態(tài)性，數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般資料及糖代謝/骨代謝標(biāo)志物的檢測結(jié)果

納入研究的臨產(chǎn)孕婦共190例，經(jīng) Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，其中年齡、體重指數(shù)、血糖、胰島素、t-P1NP、β-CrossLaps等指標(biāo)均不符合正態(tài)分布，見表1。

表1 臨產(chǎn)孕婦一般資料及各標(biāo)志物檢測結(jié)果（190例）

2 IR指數(shù)與各骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性

HOMA-IR與 t-P1NP的 Spearman相關(guān)系數(shù)為0.558，P＜0.001，為中度相關(guān)；HOMA-IR與NOsteocalcin的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.448，P＜0.001，為低度相關(guān)；HOMA-IR與 β-CrossLaps的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.488，P＜0.001，為低度相關(guān)。（見圖1，2，3）。

3 糖代謝異常組的一般情況和各代謝標(biāo)志物水平及相關(guān)性

糖代謝異常組臨產(chǎn)孕婦的IR指數(shù)明顯高于糖代謝正常組（P＜0.001），而且前者的t-P1NP、N-Osteocalcin均高于糖代謝正常組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；但兩組間β-CrossLaps水平的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 兩組臨產(chǎn)孕婦一般情況及各標(biāo)志物水平的比較

4 糖代謝異常組IR指數(shù)與各骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性

糖代謝異常組臨產(chǎn)孕婦的HOMA-IR與t-P1NP的Spearman相關(guān)系數(shù)為 0.664，P＜0.001；HOMAIR與N-Osteocalcin的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.641，P＜0.001；HOMA-IR與β-CrossLaps的 Spearman相關(guān)系數(shù)為0.593，P＜0.001，三者均為中度正相關(guān)。（見圖4，5，6）。

討 論

從Harada等［2］首次報道成骨細胞和破骨細胞分泌的活性分子具有內(nèi)分泌和旁分泌的生物學(xué)特征，到Lee等［3］證實骨鈣素基因敲除的大鼠表現(xiàn)出胰島β細胞減少、葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，糖代謝與骨代謝發(fā)生相互作用的機制逐漸被揭示。近年來，探索機體糖代謝及骨代謝如何在孕婦體內(nèi)發(fā)生相互作用成為國內(nèi)外圍生育期醫(yī)療保健研究的重要熱點。我們在前期研究中發(fā)現(xiàn)，中孕晚期（24～26周）孕婦的IR指數(shù)與骨合成代謝、骨轉(zhuǎn)換率和骨分解代謝的相關(guān)標(biāo)志物存在正相關(guān)，而且此相關(guān)性在GDM患者群體中表現(xiàn)得更為明顯。同時發(fā)現(xiàn)，中孕晚期孕婦在糖負荷下的胰島β細胞分泌功能明顯降低，且與骨合成代謝和骨分解代謝的相關(guān)標(biāo)志物存在負相關(guān)。為了進一步觀察糖代謝與骨代謝在孕期終末階段的相互作用特點，本研究選取了190名臨產(chǎn)孕婦作為研究對象，對多種糖代謝標(biāo)志物和骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性進行了初步研究。

IR指數(shù)是用于評價個體胰島素抵抗水平的指標(biāo)，不同人種、性別及體重指數(shù)的人群參考范圍均有不同，但一般將IR指數(shù)大于2視為體內(nèi)存在明顯的胰島素抵抗。本研究中臨產(chǎn)孕婦 HOMA-IR的中位數(shù)為2.69，IR指數(shù)為2.00者位于第39.5百分位，提示60.5%的臨產(chǎn)孕婦體內(nèi)存在明顯的胰島素抵抗。HbA1c是用于評價人體8～12周內(nèi)的平均血糖控制情況的指標(biāo)，研究表明，孕晚期孕婦的95%參考區(qū)間為4.4% ～5.6%［1］。本研究中臨產(chǎn)孕婦的HbA1c中位數(shù)為 5.4%，HbA1c為 5.6%者位于第78.9百分位，提示有21.1%的臨產(chǎn)孕婦平均血糖超過參考范圍，表明這部分孕婦的糖代謝狀態(tài)超出正常水平。

t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps是新型的骨代謝標(biāo)志物，分別反映體內(nèi)成骨細胞功能、骨轉(zhuǎn)換率和破骨細胞的功能，與傳統(tǒng)的骨代謝檢測指標(biāo)如血鈣、堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶等相比，具有靈敏度高、特異性好等顯著優(yōu)點。本研究中IR指數(shù)與t-P1NP呈中等強度正相關(guān)，提示臨產(chǎn)孕婦骨的合成代謝亢進可能與體內(nèi)胰島素抵抗有關(guān)。此外，IR指數(shù)與骨鈣素、β-CrossLaps呈低強度的正相關(guān)，提示臨產(chǎn)孕婦骨轉(zhuǎn)換率的升高和分解代謝亢進也可能與胰島素抵抗關(guān)系密切。目前認為IR調(diào)節(jié)機體骨代謝水平可能由晚期糖基化終產(chǎn)物和胰島素樣生長因子1及其結(jié)合蛋白參與完成。研究表明，積聚在骨基質(zhì)中的戊糖素與其受體的相互作用可通過增加骨吸收和骨轉(zhuǎn)換率來影響骨量的變化，臨床上多數(shù)2型糖尿病患者骨密度未發(fā)生明顯降低的結(jié)果支持這個假設(shè)［4］。胰島素樣生長因子1是調(diào)節(jié)骨形成和骨轉(zhuǎn)換的重要的骨生長因子，其基因多態(tài)性與骨密度和骨折風(fēng)險明顯相關(guān)［5］。此外，糖尿病患者胰島素樣生長因子1與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白水平與糖耐量受損程度和椎骨骨折的發(fā)生率明顯相關(guān)，也支持二者共同參與了體內(nèi)糖代謝/骨代謝的互相調(diào)節(jié)過程［6］。

本研究中臨產(chǎn)孕婦IR指數(shù)與三種骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性在糖代謝異常組表現(xiàn)得更為明顯，54例HbA1c大于5.6%的臨產(chǎn)孕婦的IR指數(shù)和t-P1NP等骨代謝標(biāo)志物水平明顯高于糖代謝正常組，同時IR指數(shù)與t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps均呈中度正相關(guān)，相應(yīng)相關(guān)系數(shù)均高于臨產(chǎn)孕婦整體。這提示糖代謝異常組臨產(chǎn)孕婦的成骨細胞和破骨細胞功能與糖代謝正常的臨產(chǎn)孕婦相比處于更為亢進的狀態(tài)，骨轉(zhuǎn)換率也更高。這種糖代謝/骨代謝狀態(tài)對孕婦產(chǎn)后的骨代謝和糖代謝可能仍有作用，并有可能通過哺乳等途徑影響到嬰兒的骨代謝和糖代謝水平。

綜上，本研究結(jié)果表明，臨產(chǎn)孕婦的IR指數(shù)與骨合成代謝、骨轉(zhuǎn)換率和骨分解代謝的相關(guān)標(biāo)志物存在正相關(guān)，此相關(guān)性在糖代謝異常的孕婦中表現(xiàn)得更為明顯，而胰島素抵抗引起骨骼合成代謝和分解代謝功能亢進的具體機制，尚需進一步深入研究。

［1］Nielsen L R，EkbomP，DammP，etal.HbA1clevelsare significantly lower in early and late pregnancy.Diabetes Care，2004，27（5）：1200-1201.

［2］Harada S，Rodan G A.Control of osteoblast function and regulation of bone mass.Nature，2003，423（6937）：349-355.

［3］Lee N K，Sowa H，Hinoi E，et al.Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton.Cell，2007，130（3）：456-469.

［4］Neumann T，Lodes S，K?stner B，et al.High serum pentosidine but not esRAGE is associated with prevalent fractures in type 1 diabetes independentofbonemineraldensityandglycaemiccontrol.Osteoporos Int，2014，25（5）：1527-1533.

［5］Li Yun-Kai，Hui，Zhu Xin-wei，et al.The polymorphism of Insulinlike growth factor-I（IGF-I）is related to osteoporosis and bone mineral density in postmenopausal population.Pak J Med Sci，2014，30（1）：131-135.

［6］Aneke-Nash C S，Parrinello C M，Rajpathak S N，et al.Changes in insulin-like growth factor-I and its binding proteins are associated with diabetes mellitus in older adults.J Am Geriatr Soc，2015，63（5）：902-909.

（李 雁 張增武編輯）

Correlation Between Insulin Resistance Index and Bone Metabolic Markers in Parturient Women

CHEN Xing-ming，LI Dan，QIAO Feng-juan，ZHANG Xia，GAO Jiao，JING Hua，CHEN Jian-kui
（The Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100071，China）

Objective To investigate the relationship between insulin resistance index and the level of bone metabolism markers in parturient women.Methods A total of 190 parturient women（from 37 to 41 weeks）was selected.Fasting blood glucose，hemoglobin A1c，fasting insulin，fasting C peptide，total type 1 procollagen amino terminal propeptide，N-terminal osteocalcin，β-CrossLaps level were measured.The correlation between insulin resistance index and the level of bone metabolic markers were analyzed.Results The correlation coefficients of insulin resistance index with total type 1 procollagen amino terminal propeptide，N-terminal osteocalcin and β-CrossLaps were 0.558（P＜0.001），0.448（P＜0.001）and 0.488（P＜0.001），respectively.In glucose metabolism impaired group，the correlation coefficients of insulin resistance index with total type 1 procollagen amino terminal propeptide，N-terminal osteocalcin and β-CrossLaps were 0.664（P＜0.001），0.641（P＜0.001）and 0.593（P＜0.001），respectively，which were all positively correlated.Conclusion Insulin resistance index has positive correlation with synthetic marker，bone conversion rate marker and bone decomposition marker in parturient women.This correlation appears to be more critical in parturient women with impaired glucose metabolism markers.

Insulin resistance index； Total procollagen type 1 N-terminal propeptide； N-osteocalcin；β-CrossLaps

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.11.002

2016-06-30；

2016-08-11

陳建魁。E-mail：chenjk307@163.com