潘思策

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.16.028

[摘要] 目的 對(duì)繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病采用諾和靈N聯(lián)合瑞和列奈、拜糖蘋(píng)進(jìn)行治療的效果進(jìn)行探討。方法 選取2012年2月—2015年2月期間該所收治的43例磺酰脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，患者停止服用磺酰脲類(lèi)等降糖藥物，換服瑞格列奈與拜糖蘋(píng)，并在晚上睡覺(jué)前注射諾和靈N。對(duì)該組患者治療前后的空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、HbA1c、體重指數(shù)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)治療后低血糖的發(fā)生率進(jìn)行觀察。 結(jié)果 對(duì)該組患者治療前與治療后的空腹血糖進(jìn)行對(duì)比，治療前為（12.3±2.4）mmol/L，治療后為（6.1±1.3）mmol/L，治療后明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)患者治療前后餐后2小時(shí)血糖進(jìn)行對(duì)比，治療前為（17.3±3.5）mmol/L，治療后為（9.2±1.9）mmol/L，治療后顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)治療前后糖化血紅蛋白進(jìn)行對(duì)比，治療前為（11.3±2.6）mmol/L，治療后為（7.1±1.3）mmol/L，前后對(duì)比，治療后明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；體重指數(shù)方面，治療前為（25.3±2.3）mmol/L，治療后為（25.2±2.4）mmol/L，治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后患者的低血糖發(fā)生率為6.98%，未發(fā)生嚴(yán)重低血糖。結(jié)論 對(duì)繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病患者采用諾和靈N聯(lián)合瑞和列奈、拜糖蘋(píng)進(jìn)行治療，效果較好，安全可靠，在臨床中有推廣應(yīng)用的價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 磺酰脲類(lèi)降糖藥；2型糖尿??；諾和靈N；瑞格列奈；拜糖蘋(píng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2016）08（b）-0028-03

對(duì)于2型糖尿病進(jìn)行治療的過(guò)程中，磺酰脲類(lèi)口服降糖藥物應(yīng)用比較廣泛，是主要的2型糖尿病治療藥物，但在口服藥物治療2型糖尿病中，繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效是治療中常見(jiàn)的問(wèn)題，出現(xiàn)這一問(wèn)題的主要原因尚不明確，相關(guān)研究認(rèn)為是β細(xì)胞分泌胰島素功能衰竭，而外周組織胰島素抵抗加重，肝糖輸出增加、磺酰脲類(lèi)藥物慢性脫敏及周?chē)M織糖利用降低等原因[1]。該組研究中，采用每天早中晚3餐前服用瑞格列奈，餐中服用拜糖蘋(píng)，睡前注射諾和靈N對(duì)繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效2型糖尿病患者進(jìn)行治療，效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年2月—2015年2月期間該所收治的43例磺酰脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，其中男性患者21例，女性患者22例，患者最小年齡45歲，最大年齡63歲，平均年齡（55.6±7.3）歲，最短病程4年，最長(zhǎng)病程9.8年，平均（6.3±2.1）年，平均體重指數(shù)（22.8±2.2）kg/m2?；酋ｋ孱?lèi)藥物包含格列齊特23例，格列苯脲15例，格列吡嗪5例，所有患者均為多藥物聯(lián)合治療。入選患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，患者均在控制體重、適當(dāng)運(yùn)行及合理飲食的基礎(chǔ)上，最初開(kāi)始應(yīng)用磺酰脲類(lèi)藥物進(jìn)行治療，治療的有效時(shí)間均在1年以上。在沒(méi)有其它原因?qū)е卵巧叩那闆r下，口服磺酰脲類(lèi)藥物治療的效果逐漸變差或失效，在最大劑量服用某一種磺酰脲類(lèi)藥物服用3個(gè)月以后，患者的空腹血糖仍高于10 mmol/L、糖化血紅蛋白仍高于9.5%、餐后2小時(shí)血糖高于16 mmol/L，經(jīng)過(guò)優(yōu)降糖敏感試驗(yàn)進(jìn)行診斷，所有患者符合繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效。入選患者排除嚴(yán)重肝腎功能不全、糖尿病急性并發(fā)癥、應(yīng)激狀態(tài)、分泌系統(tǒng)疾病及妊娠期糖尿病等。按照糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者谷氨酸脫羥酶抗體及康胰島素抗體均為陰性。

1.2 方法

患者確定為磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病后，立即停止所有磺酰脲類(lèi)降糖藥物，換服瑞格列奈、拜糖蘋(píng)及注射諾和靈N。用法：瑞格列奈（批準(zhǔn)文號(hào)：H2013 0023；規(guī)格：1.0 mg×30片），3次/d，2 mg/次，于3餐前服用；拜糖蘋(píng)（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205；規(guī)格：50 mg×30片），3次/d，50 mg/次，于3餐中服用；諾和靈N（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20050011；規(guī)格：3 mL：300IU），每晚10時(shí)睡前皮下注射8 U/d。治療期間，拜糖蘋(píng)用法用量不變，按照患者3餐后血糖水平對(duì)瑞格列奈的用量進(jìn)行調(diào)整，根據(jù)空腹血糖水平對(duì)諾和靈N的用量進(jìn)行調(diào)整。每天對(duì)患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、睡前血糖進(jìn)行測(cè)量，胰島素劑量每2～3天調(diào)整1次，治療3個(gè)月后對(duì)患者的糖化血紅蛋白及體重指數(shù)進(jìn)行復(fù)查。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

采用亞太地區(qū)糖尿病指南控制目標(biāo)[3]對(duì)該組患者治療的效果進(jìn)行評(píng)定。理想控制：空腹血糖4.4～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～8 mmol/L，糖化血紅蛋白<6.5%；一般控制：空腹血糖≤7 mmol/L，餐后2h血糖≤10 mmol/L，糖化血紅蛋白6.5%～7.5%；較差控制：空腹血糖>7 mmol/L，餐后2 h血糖>10 mmol/L，糖化血紅蛋白>7.5%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

對(duì)所有患者治療前與治療后的臨床資料進(jìn)行收集與整理，采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析與處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用百分比（%）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，用（x±s）表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)該組患者進(jìn)行為期3個(gè)月的治療，治療結(jié)束后，對(duì)患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白及體重指數(shù)進(jìn)行測(cè)量，并與治療前進(jìn)行對(duì)比。經(jīng)過(guò)對(duì)比可見(jiàn)，治療后患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白指標(biāo)均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；體重指數(shù)方面，治療前與治療后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

該組43例患者經(jīng)過(guò)治療以后，血糖控制理想的患者有22例，血糖控制一般的患者有19例，血糖控制較差的患者有2例。在治療期間，將瑞格列奈每天的劑量調(diào)整到（8.4±2.3）mg和諾和靈N劑量調(diào)整為（11±3.1）U時(shí)，發(fā)生了3次低血糖情況，低血糖發(fā)生率為6.98%，未發(fā)生嚴(yán)重低血糖。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，2型糖尿病屬于幾種進(jìn)行性發(fā)展的疾病，隨著病程的延長(zhǎng)，病情會(huì)進(jìn)一步加重，在病情發(fā)展的過(guò)程中，主要采用磺酰脲類(lèi)藥物治療，有可能發(fā)展為繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病，可能與胰島B細(xì)胞功能衰竭有一定的關(guān)系[4-5]。在對(duì)磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病進(jìn)行治療的過(guò)程中，一般采用多種不同機(jī)制的藥物聯(lián)合進(jìn)行治療，不同藥物之間相互作用相互協(xié)調(diào)，能夠促進(jìn)空腹血糖快速并持久達(dá)標(biāo)，并且還對(duì)單一用藥時(shí)藥物劑量過(guò)大產(chǎn)生的副作用能夠有效的避免，對(duì)胰島素B細(xì)胞功能有保護(hù)的作用，也防止了口服單一降糖藥物繼發(fā)性失效的問(wèn)題，對(duì)糖尿病的發(fā)展及諸多并發(fā)癥的發(fā)生有延緩和降低的作用。

相關(guān)研究認(rèn)為，繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因與內(nèi)源性胰島素缺乏又直接關(guān)系。如果患者的空腹血糖升高，則患者的全天血糖很難進(jìn)行控制，所以要在空腹血糖高于10 mmol/L的患者在晚上睡覺(jué)前要補(bǔ)充外源性中效胰島素，對(duì)患者空腹血糖能夠快速有效的控制[6-7]。該組研究中，用諾和靈N睡前皮下注射，藥效在6～8 h可以達(dá)到高峰，而此時(shí)正處于清晨，降低空腹血糖的效果非常顯著，前半夜也沒(méi)有發(fā)生低血糖的病例。注射1次/d，患者的依從性較好，使用胰島素的劑量非常少，對(duì)患者的體重指數(shù)影響較小，并且與長(zhǎng)效胰島素相比，諾和靈N的價(jià)格相對(duì)較低，患者接受性更好。

瑞格列奈是一種口服降糖藥，屬于費(fèi)磺酰脲類(lèi)快速胰島素促泌劑，為苯甲酸衍生物，能夠促進(jìn)人體胰島素的分泌，相關(guān)研究認(rèn)為，瑞格列奈對(duì)于2型糖尿病治療的效果較好，而且用藥比較安全，在口服該藥以后，與胰島素B細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體結(jié)合，和分子量36KD的K+-ATP通道迅速去極化和復(fù)極化，所以在對(duì)胰島素釋放作用進(jìn)行刺激的時(shí)候效果迅速而短暫，有效的防止了長(zhǎng)時(shí)間刺激造成的β細(xì)胞功能衰竭[8]。瑞格列奈具有葡萄糖依賴性，即葡萄糖水平越高，瑞格列奈對(duì)胰島素B細(xì)胞的刺激作用會(huì)越強(qiáng)，從而促使更多的胰島素被釋放出來(lái)。

拜糖蘋(píng)是一種新型的口服降糖藥物，其降糖機(jī)制主要是對(duì)小腸上段刷狀緣近腔上皮細(xì)胞內(nèi)的α-葡萄糖苷酶活性產(chǎn)生抑制作用，降低了碳水化合物的消化和吸收，所以對(duì)餐后高血糖能夠有效的控制，并不是通過(guò)對(duì)胰島素N細(xì)胞分泌胰島素進(jìn)行刺激而產(chǎn)生作用，但在一定程度上對(duì)胰島素的敏感性能夠起到改善作用[9]。拜糖蘋(píng)對(duì)食物的多糖分解和小腸葡萄糖苷酶分解有直接的抑制作用，有效的減緩肌體對(duì)糖的吸收，進(jìn)而使餐后高血糖的出現(xiàn)情況得到降低。而拜糖蘋(píng)與胰島素聯(lián)合使用對(duì)血糖有控制作用，同時(shí)也可以有效的降低外源性胰島素的應(yīng)用，有效的防止了高胰島素血癥、低血糖、肥胖等危險(xiǎn)，同時(shí)也降低了缺血性心臟病發(fā)生的可能[10]。一般情況下，拜糖蘋(píng)大多數(shù)時(shí)候?yàn)閱为?dú)用藥，也可和其它降糖類(lèi)藥物、胰島素合并使用，該組中拜糖蘋(píng)和瑞格列奈、諾和靈N聯(lián)合用藥，結(jié)果顯示，3餐中服用50 mg拜糖蘋(píng)能夠有效的降低餐后血糖，而且不良反應(yīng)非常少，而繼續(xù)提高用藥劑量的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，降糖的效果沒(méi)有明顯變化，因此該組研究中對(duì)該藥物的用藥劑量不變，均為50 mg，可以降低瑞格列奈的用藥量。從該組研究結(jié)果來(lái)看，3種藥物聯(lián)合使用對(duì)繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病進(jìn)行治療后，患者的空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)均比治療前有明顯的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明3種藥物聯(lián)合用藥治療該病的療效確切，且患者的體重指數(shù)治療前后差異不大，說(shuō)明3種合用的副作用或并發(fā)癥較少，療效確切。

綜上所述，采用諾和靈N聯(lián)合瑞格列奈、拜唐蘋(píng)治療繼發(fā)磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病，能夠?qū)Ζ录?xì)胞功能衰竭起到明顯的延緩作用。同時(shí)在口服拜糖蘋(píng)治療時(shí)，患者不會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀，而瑞格列奈對(duì)胰島素分泌的刺激作用呈葡萄糖依賴性，所以也能夠降低低血糖現(xiàn)象的發(fā)生，在治療過(guò)程中安全性較高。因此，對(duì)繼發(fā)磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病采用諾和靈N聯(lián)合瑞格列奈、拜唐蘋(píng)進(jìn)行治療的療效確切、安全性高，在臨床中有推廣應(yīng)用的價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳向紅，呂律森，王曉莉.胰島素與非磺酰脲類(lèi)降糖藥聯(lián)合治療繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病患者的療效觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，2（13）：6-7.

[2] Taverna M J，Pacher N，Bruzzo F，et al. Beta-cell function evaluated by HOMA as a predictor of secondary sulphonylurea failure in Type 2 diabetes[J].Diabetic Medicine，2011， 18（7）：145-146.

[3] 姚勇志.胰島素聯(lián)合非磺酰脲類(lèi)降糖藥治療繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2013，22（13）：80-81.

[4] 傅一明，張萍.中效胰島素聯(lián)合非磺酰脲類(lèi)降糖藥治療繼發(fā)性磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，3（15）：401-402.

[5] Ross S A，Zinman B，Campos R V， et al. A comparative study of insulin lispro and human regular insulin in patients with type 2 diabetes mellitus and secondary failure of oral hypoglycemic agents[J].Clinical and Investigative Medicine （Print）， 2012，24（6）：224-227.

[6] 鄭恂，王瑞明.瑞格列奈聯(lián)合中效胰島素治療繼發(fā)磺酰脲類(lèi)藥物失效的2型糖尿病療效觀察[J].中國(guó)臨床保健雜志，2015，4（13）：344-345.

[7] González-Ortiz Manuel，Martínez-Abundis Esperanza. Efficacy and safety of glimepiride plus metformin in a single presentation， as combined therapy， in patients with type 2 diabetes mellitus and secondary failure to glibenclamide， as monotherapy[J]. Revista de Investigacion Clinica，2014，15（3）：273-274.

[8] 張萍，傅一明，梁慧.口服降糖藥聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病磺酰脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效的療效[J].中國(guó)糖尿病雜志，2012，2（7）：128-130.

[9] 王佳懿，白樺.二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療經(jīng)磺酰脲類(lèi)治療失效的2型糖尿病病人34例[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2014，4（18）：221-223.

[10] 曾誌復(fù)，丁莉.阿司匹林聯(lián)合格列美脲對(duì)磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者相關(guān)指標(biāo)的影響[J].中國(guó)藥房，2015，12（23）：1614-1616.

（收稿日期：2016-05-26）