于林君 朱來(lái)武 王連友

解放軍第153中心醫(yī)院 鄭州 450042

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低強(qiáng)度抗凝聯(lián)合雙重抗血小板治療對(duì)心房顫動(dòng)患者冠脈支架術(shù)后腦卒中的預(yù)防效果

于林君 朱來(lái)武 王連友

解放軍第153中心醫(yī)院 鄭州 450042

目的 觀察心房顫動(dòng)患者冠脈支架術(shù)后低強(qiáng)度抗凝聯(lián)合雙重抗血小板治療預(yù)防腦卒中的作用。方法 選取164例因穩(wěn)定性冠心病或急性冠脈綜合征接受冠脈支架術(shù)的持續(xù)性或永久性房顫患者，分為低強(qiáng)度抗凝治療組(LIA組，n=86，華法林劑量滴定至INR1.5～2.0)和常規(guī)抗凝治療組(CIA組，n=78，華法林劑量滴定至INR 2.0～3.0)，同時(shí)接受雙重抗血小板治療(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)，隨訪1 a后比較組間腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或外周栓塞事件、出血事件和主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率。結(jié)果 與CIA組相比，LIA組腦卒中/TIA或周圍動(dòng)脈栓塞事件和主要心臟不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，出血事件發(fā)生率明顯降低(LIA組 9.3% vs.CIA組15.4%，P<0.05)。結(jié)論 低抗凝強(qiáng)度華法林聯(lián)合雙重抗血小板治療是房顫患者冠脈支架術(shù)后預(yù)防腦卒中安全有效的預(yù)防措施。

心房顫動(dòng)；腦卒中；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；華法林

腦卒中是持續(xù)性或永久性心房顫動(dòng)患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，在非瓣膜性房顫患者中，缺血性腦卒中的年發(fā)生率約5%，是無(wú)房顫患者的2～7倍。20%以上的腦卒中歸因于房顫[1-3]。而冠心病尤其是急性冠脈綜合征患者接受經(jīng)皮冠脈支架治療后，需要至少1 a的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙重抗血小板治療，約5%合并有持續(xù)性或永久性房顫[4]，對(duì)于這類患者，尤其是中高危血栓風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者，國(guó)內(nèi)外建議給予三聯(lián)抗栓抗血小板治療，目標(biāo)凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制在2～3，以同時(shí)減少卒中和急性冠脈事件。但有報(bào)道顯示，三聯(lián)治療可能增加房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。本研究擬對(duì)低強(qiáng)度抗凝治療(INR 1.5～2.0)聯(lián)合雙重抗血小板藥物和常規(guī)強(qiáng)度抗凝治療進(jìn)行對(duì)比，以期為房顫患者冠脈支架術(shù)后抗凝治療提供更多臨床證據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2012-09—2015-02在本院心內(nèi)科確診為持續(xù)性或永久性房顫，并因穩(wěn)定性心絞痛或急性冠脈綜合征接受冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架(均為雷帕霉素或其衍生物洗脫支架)置入術(shù)患者173例，術(shù)前和術(shù)后常規(guī)給予雙重抗血小板治療(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)，隨機(jī)分為低強(qiáng)度抗凝治療組(華法林劑量滴定至INR1.5～2，90例，LIA組)和常規(guī)抗凝治療組(華法林劑量滴定至INR2.0～3.0，83例，CIA組)。持續(xù)性或永久性房顫根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)2010房顫治療指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：(1)持續(xù)性房顫：持續(xù)超過(guò)7 d或需要藥物或直流電復(fù)律終止的房顫；(2)永久性房顫：不能復(fù)律或復(fù)律后24 h內(nèi)復(fù)發(fā)，不再考慮節(jié)律控制治療的房顫。所有患者均合并冠心病，依據(jù)2012年中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南標(biāo)準(zhǔn)在住院期間行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)(任具一項(xiàng)即排除)：(1)活動(dòng)性出血、凝血功能障礙、血小板功能紊亂或血小板減少癥病史、對(duì)阿司匹林、氯吡格雷、華法林任一藥物過(guò)敏者；(2)近期內(nèi)有腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作史；(3)急性心肌梗死、心肌炎、瓣膜性房顫、甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性感染性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能損害(轉(zhuǎn)氨酶≥2倍正常值、改良MDRD公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR≤30 mL/min)；(4)年齡>80歲，臨床預(yù)期壽命不足1 a者。隨訪12個(gè)月臨床終點(diǎn)事件，隨訪方式采用電話隨訪或門診隨訪。

1．2 研究方法 2組均接受標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療，并在支架置入后開始接受不同的抗凝方案，低強(qiáng)度抗凝方案為華法林2.5 mg/d起始，逐漸滴定至INR1.5～2.0；常規(guī)抗凝方案為華法林2.5 mg/d起始，滴定至INR2.0～3.0，若患者院前已接受華法林抗凝治療，則適當(dāng)增加或減少劑量以達(dá)到相應(yīng)INR目標(biāo)。三聯(lián)治療12個(gè)月后改為華法林聯(lián)合阿司匹林治療。圍手術(shù)期根據(jù)患者冠脈情況，酌情給予相應(yīng)的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑及低分子肝素治療。

記錄患者性別、年齡、吸煙、既往PCI或CABG、糖尿病、高血壓、高血脂、卒中/TIA、消化性潰瘍病史，以及既往是否長(zhǎng)期口服抗凝藥物等基線情況。根據(jù)基礎(chǔ)情況計(jì)算CHADS2積分。隨訪12個(gè)月臨床終點(diǎn)事件，主要終點(diǎn)為缺血性腦卒中或TIA、周圍動(dòng)脈栓塞事件、致死性及非致死性出血事件以及主要不良心臟事件(MACE：死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、靶血管重建)。

2 結(jié)果

2．1 2組一般資料比較 隨訪過(guò)程中，共有9例患者因顧慮或其他原因未能完成，完成研究例數(shù)為164例，其中LIA組86例，CIA組78例。2組年齡、性別、心血管病危險(xiǎn)因素、口服藥物、支架數(shù)量及長(zhǎng)度、圍手術(shù)期短時(shí)間使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑及低分子肝素治療等臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；LIA組CHADS2評(píng)分(2.20±0.32)分，CIA組(2.18±0.61)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2．2 2組臨床不良事件比較 2組腦卒中/TIA或外周動(dòng)脈栓塞事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組出血事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組主要不良心臟事件(MACE事件)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表2 組臨床事件比較

注：組間比較，*P>0.05，ΔP<0.05

3 討論

資料顯示，對(duì)于預(yù)防房顫患者缺血性卒中，華法林抗凝顯著優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，而對(duì)于支架術(shù)后患者，雙聯(lián)抗血小板治療在降低病死率、心肌梗死、靶血管重建、支架內(nèi)血栓方面顯著優(yōu)于華法林聯(lián)合阿司匹林[5]。因此，國(guó)內(nèi)外指南推薦對(duì)于接受冠脈支架治療的AF患者應(yīng)接受短時(shí)間三聯(lián)藥物治療，以減少血栓及卒中的發(fā)生率。但逐漸增多的證據(jù)顯示，無(wú)論是華法林聯(lián)合氯吡格雷治療還是三聯(lián)抗栓治療，即使較短時(shí)間應(yīng)用均會(huì)顯著增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)(三聯(lián)抗栓藥物聯(lián)合應(yīng)用30 d內(nèi)的嚴(yán)重出血發(fā)生率為2.6%～4.6%，而延長(zhǎng)至12個(gè)月時(shí)則增加至7.4%～10.3%)。研究顯示，心房顫動(dòng)患者支架置入術(shù)后三聯(lián)抗栓治療30 d內(nèi)出血發(fā)生率高達(dá)22.6%，12個(gè)月時(shí)出血發(fā)生率達(dá)38.9%[6]。如何兼顧抗凝和抗血小板治療的有效性和安全性，尚無(wú)定論。

目前，國(guó)內(nèi)外推薦的抗凝治療INR目標(biāo)值為2.0～3.0，有研究顯示低強(qiáng)度華法林(INR 1.5～2.1) 嚴(yán)重出血并發(fā)癥顯著低于高強(qiáng)度華法林(INR2.2～3.0)，缺血性腦卒中發(fā)生率無(wú)顯著性差異?；谇笆鲅芯拷Y(jié)果，本研究采用了低強(qiáng)度華法林抗凝聯(lián)合雙重抗血小板治療措施，并與常規(guī)劑量三聯(lián)抗栓治療進(jìn)行對(duì)比，對(duì)低強(qiáng)度抗凝三聯(lián)抗栓的有效性和安全性做了初步探討。結(jié)果顯示，2組一般情況及CHADS2評(píng)分組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與常規(guī)抗凝治療(INR 2.0～3.0)相比，低強(qiáng)度抗凝治療(INR 1.5～2.0)主要心血管不良事件發(fā)生率、腦卒中/TIA或周圍栓塞事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示對(duì)于房顫冠脈支架術(shù)后患者，低強(qiáng)度抗凝聯(lián)合雙重抗血小板藥物治療能夠有效降低冠脈不良事件和腦卒中/TIA或外周栓塞事件。同時(shí)，低強(qiáng)度抗凝治療組出血事件明顯低于常規(guī)抗凝治療組，無(wú)嚴(yán)重顱內(nèi)出血事件發(fā)生，為其安全性提供了依據(jù)。

盡管本研究對(duì)低強(qiáng)度抗凝聯(lián)合雙重抗血小板治療的療效和安全性進(jìn)行了初步探討，并得到了有利于低強(qiáng)度抗凝的結(jié)果，但研究結(jié)果仍需要更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。文獻(xiàn)[6]顯示，將INR目標(biāo)值降至1.5～2.0，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，歐洲心臟病學(xué)會(huì)也不建議將老年人抗凝目標(biāo)調(diào)整為INR<2.0，然而這些研究或建議均在未聯(lián)合雙重抗血小板藥物基礎(chǔ)上提出的，并且國(guó)人因缺乏臨床證據(jù)，服用華法林的抗凝強(qiáng)度一直參考?xì)W美國(guó)家的建議。由于中國(guó)人卒中的類型與歐美國(guó)家有差異，出血性卒中的比例較高；且亞裔人群服用華法林顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較白種人增加。因此。針對(duì)心房顫動(dòng)冠脈支架術(shù)后患者，適當(dāng)降低抗凝強(qiáng)度具有其合理性。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心律失常聯(lián)盟．心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)[J]．心腦血管病防治，2012，12(3)：173-177．

[2] 張澍，楊艷敏，黃從新，等．中國(guó)心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范[J]．中華心律失常學(xué)雜志，2015，19(3)：162-173．

[3] 馮慧遠(yuǎn)，王曉英．伴房顫發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素及其預(yù)后分析[J]．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(22)：50-52．

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)介入心臟病學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)．中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)[J]．中華心血管病雜志，2016，44(5)：382-400

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[6] 馬長(zhǎng)生．心房顫動(dòng)抗凝治療的新觀點(diǎn)和新指南[J]．中國(guó)循環(huán)雜志，2011，26(5)：325-327．

(收稿2016-07-06)

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1673-5110(2016)22-0069-03