田　軍，周進科，鄭雨婷，馬　龍，熊　雯，馬永鵬，李　強

白癜風神經(jīng)內(nèi)分泌免疫發(fā)病機制研究新進展

田軍，周進科，鄭雨婷，馬龍，熊雯，馬永鵬，李強

目的 白癜風是一種常見的獲得性色素脫失性疾病，臨床以皮膚黏膜出現(xiàn)邊界清楚的瓷白色白斑為主要特征。盡管白癜風相關(guān)的研究取得了長足的進展，但白癜風發(fā)病具體機制仍未完全闡明。研究表明，白癜風與遺傳、氧化應(yīng)激、免疫等多種因素密切相關(guān)，但其具體的作用機制仍需進一步研究。近期，關(guān)于神經(jīng)免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致免疫紊亂的致病機制逐漸受到重視。在心身應(yīng)激等情況下，皮膚外周神經(jīng)末梢神經(jīng)肽的異常釋放可以導(dǎo)致皮膚免疫微環(huán)境的紊亂，進一步損傷黑素細胞。神經(jīng)肽參與白癜風發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究越來越多，基于神經(jīng)肽調(diào)節(jié)的思路也為白癜風的治療開辟了新的方向。

白癜風；神經(jīng)內(nèi)分泌，神經(jīng)肽；免疫；發(fā)病機制

田　軍

白癜風是一種獲得性、進展性的皮膚色素異常性疾病，全世界發(fā)病率為0.5%～1%，無性別、種族差異，通常于兒童期或青春期發(fā)病，20歲之前發(fā)病者占50%[1]。近年來，關(guān)于白癜風的發(fā)病機制的研究取得了較大的進展，但是病因機制并未完全闡明。

1　經(jīng)典的白癜風發(fā)病機制學說

諸多研究表明，白癜風更趨向于一種自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)白癜風常伴發(fā)其他自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病、斑禿及紅斑狼瘡等[2]。皮膚組織病理提示白癜風皮損周圍存在炎性細胞浸潤，其中以淋巴細胞及巨噬細胞為主[3]。白癜風患者血清中還可以檢測到針對黑素細胞特異性抗原的抗體，而正常對照組則無相應(yīng)的抗體反應(yīng)[4]。此外，白癜風患者體內(nèi)存在氧化抗氧化失衡，體內(nèi)積蓄的活性氧簇不但可以擾亂黑素合成，還可以啟動黑素細胞氧化損傷，導(dǎo)致抗原暴露，進一步誘導(dǎo)自身免疫破壞黑素細胞，這將白癜風的氧化應(yīng)激及免疫發(fā)病機制聯(lián)系了起來，其他如遺傳基因易感性、黑素細胞內(nèi)部功能異常及表皮微環(huán)境紊亂則為次要的發(fā)病因素[5]。

2　神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學說

盡管白癜風發(fā)病機制存在諸多假說，但無一種假說可以完全闡明白癜風的發(fā)病機制。近年來，臨床相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)多種皮膚疾病與神經(jīng)源性因素相關(guān)，可能誘發(fā)疾病或加速疾病的進展。心身應(yīng)激，神經(jīng)內(nèi)分泌，皮膚免疫等多系統(tǒng)在皮膚疾病中的相互作用研究也越來越熱[6]。神經(jīng)系統(tǒng)參與影響了諸多生理病理過程，在皮膚屏障功能、皮膚炎癥免疫方面發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)系統(tǒng)通過分泌多肽因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用機制被稱為神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學說，其中神經(jīng)肽（neuropeptides，NPs）是神經(jīng)系統(tǒng)作用于其他系統(tǒng)的主要媒介，他們是一類可溶性的生理調(diào)節(jié)因子，由2～40余個氨基酸構(gòu)成，在多個系統(tǒng)和器官均有表達。NPs參與諸多炎癥反應(yīng)過程，顯示出多種免疫調(diào)節(jié)屬性。NPs的受體在皮膚廣泛表達，可特異性調(diào)節(jié)淋巴細胞、朗格漢斯細胞、角質(zhì)形成細胞、黑素細胞及內(nèi)皮細胞等的功能。相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)域皮膚中的神經(jīng)纖維可以釋放NPs，調(diào)節(jié)皮膚固有免疫及適應(yīng)性免疫，影響皮膚免疫狀態(tài)。在皮膚水平，神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)相互作用主要依賴于NPs與受體結(jié)合及免疫細胞的激活[7]。近年來，白癜風、銀屑病及特應(yīng)性皮炎等皮膚病中，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫相關(guān)性的研究越來越多。研究發(fā)現(xiàn)在物理化學因素及生物刺激條件下，皮損處NPs、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生紊亂，活性氧簇水平顯著升高[8]。此外，應(yīng)激條件下釋放的NPs可以誘導(dǎo)皮膚多種細胞釋放共刺激分子、細胞因子及趨化因子等，調(diào)節(jié)皮膚固有免疫及適應(yīng)性免疫[9]。參與調(diào)節(jié)皮膚炎癥免疫的NPs中，P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性腸肽及α-黑素細胞刺激素等研究最為廣泛。

3　白癜風神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機制的臨床相關(guān)證據(jù)

心身應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌及皮膚免疫紊亂之間存在密切關(guān)系。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，心身應(yīng)激因素與白癜風發(fā)生密切相關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)異常也可導(dǎo)致白癜風的發(fā)生，二者均對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，可能影響了白癜風患者的免疫狀態(tài)，進一步影響疾病的發(fā)生發(fā)展，相應(yīng)的干預(yù)措施對疾病預(yù)后有積極作用。

3.1心身應(yīng)激因素

Vrijman等[10]研究發(fā)現(xiàn)，＞50%的白癜風患者發(fā)病前存在心身應(yīng)激因素。王立群等[11]對215例白癜風患者發(fā)病誘因進行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約43.64%的患者在起病初期或疾病進展期存在精神創(chuàng)傷、勞累過度、思想緊張等精神因素的影響。李金輝等[12]研究發(fā)現(xiàn)抑郁、焦慮、人際關(guān)系敏感、負性事件等不良心理應(yīng)激因素可誘發(fā)或加重白癜風，進一步行T淋巴細胞亞群檢測提示，存在心理應(yīng)激組的患者CD3+、CD4+細胞百分率、CD4+/CD8+的細胞比值明顯低于對照組，而CD8+細胞百分率明顯高于對照組，這提示白癜風患者的不良心理應(yīng)激因素可能擾亂機體的免疫功能，影響白癜風的發(fā)生發(fā)展。白妙春等[13]研究發(fā)現(xiàn)白癜風患者普遍存在精神心理性問題，可誘發(fā)或加重病情的發(fā)展，有效的心理護理和干預(yù)可以增強治療效果，減少復(fù)發(fā)。

3.2神經(jīng)系統(tǒng)異常

黑素細胞與神經(jīng)細胞共同起源于胚胎的神經(jīng)嵴，他們之間可能存在某種內(nèi)在的聯(lián)系。在節(jié)段型白癜風中，皮損通常累及一個或數(shù)個神經(jīng)節(jié)段，一般單側(cè)分布，不超過體表中線，這強烈提示皮膚色素改變與周圍神經(jīng)密切相關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷后，損傷神經(jīng)支配區(qū)域的皮膚出現(xiàn)色素脫失現(xiàn)象，而單側(cè)交感神經(jīng)切除術(shù)后，未切除一側(cè)出現(xiàn)更多白斑伴排汗和皮膚血管舒縮功能紊亂[15]。此外，結(jié)核樣麻風受累的外周神經(jīng)支配區(qū)域內(nèi)，既有感覺的缺失，又有色素減退現(xiàn)象[16]。另有研究通過測定血單胺氧化酶水平，發(fā)現(xiàn)白癜風組較對照組顯著升高，這提示交感神經(jīng)興奮性增高，可能導(dǎo)致褪黑素等遞質(zhì)的釋放增加，使黑素合成減少[17]。皮膚顏色的變化與中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有聯(lián)系，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，如病毒性腦炎可誘發(fā)白癜風[18]，神經(jīng)纖維瘤與結(jié)節(jié)性硬化可伴發(fā)皮膚的色素沉著與減退[19]。在白癜風同形反應(yīng)現(xiàn)象中，研究者發(fā)現(xiàn)皮膚外傷后神經(jīng)纖維可能釋放NPs，調(diào)節(jié)免疫參與黑素細胞破壞，誘導(dǎo)新皮損的發(fā)生[20]。盡管諸多臨床現(xiàn)象提示神經(jīng)內(nèi)分泌改變與黑素細胞的破壞存在密切聯(lián)系，但要完全闡明它們之間的相互作用，仍需進一步的研究。

4　白癜風神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機制基礎(chǔ)的相關(guān)證據(jù)

大量證據(jù)表明心身應(yīng)激與神經(jīng)通路對皮膚NPs的釋放有調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)參與皮膚固有免疫及適應(yīng)性免疫的共刺激分子及細胞因子等的表達，進一步影響多種細胞的功能。相應(yīng)的，針對病原體或癌細胞的免疫反應(yīng)而激活的免疫細胞亦可釋放多種具有神經(jīng)內(nèi)分泌樣活性的NPs，影響大腦及多種認知功能。近年來，NPs參與白癜風發(fā)病的研究越來越受到關(guān)注，白癜風中受到破壞的靶細胞——黑素細胞可以與神經(jīng)纖維通過突觸樣結(jié)構(gòu)直接接觸，皮膚周圍神經(jīng)纖維可能通過NPs的釋放直接調(diào)節(jié)黑素細胞功能，白癜風患者異常的NPs表達譜與白癜風的發(fā)病及進展密切相關(guān)[21]。

4.1神經(jīng)肽-Y

神經(jīng)肽-Y廣泛分布于哺乳動物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，是含量最豐富的NPs之一，具有抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，調(diào)節(jié)皮膚血流量和刺激血管收縮的功能。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽-Y作用于皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞發(fā)揮血管收縮作用時亦可以產(chǎn)生ROS，相關(guān)動物研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽-Y可以直接刺激中性粒細胞、巨噬細胞產(chǎn)生ROS[22]，而ROS可以使抗氧化酶失活，直接損傷黑素細胞，并可以改變黑素細胞結(jié)構(gòu)蛋白造成黑素細胞特異性抗原的暴露。此外，白癜風患者真皮淺層血管周圍神經(jīng)肽-Y的免疫反應(yīng)性明顯升高，皮膚神經(jīng)纖維釋放的神經(jīng)肽-Y可以選擇性啟動免疫級聯(lián)反應(yīng)，活化免疫相關(guān)細胞，提高樹突狀細胞、朗格漢斯細胞等抗原提呈細胞的吞噬能力，促進細胞毒性T淋巴細胞免疫殺傷黑素細胞[23]。

4.2P物質(zhì)

P物質(zhì)是一種廣泛分布于神經(jīng)纖維的NPs，其可引起該神經(jīng)支配區(qū)的血管擴張，通透性增加，血漿蛋白外滲等神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。生理情況下可以促進角質(zhì)形成細胞的成熟，上調(diào)角質(zhì)形成細胞的神經(jīng)生長因子的表達，而異常釋放的P物質(zhì)則可以刺激皮膚肥大細胞脫顆粒釋放組胺，刺激活化巨噬細胞及中性粒細胞，誘導(dǎo)過氧化氫的產(chǎn)生。此外，P物質(zhì)還可趨化淋巴細胞，誘導(dǎo)B淋巴細胞活化，刺激T淋巴細胞增生活化及釋放干擾素-γ。Falabella等[24]的平行研究提示，P物質(zhì)在穩(wěn)定期白癜風中顯著高于不穩(wěn)定型白癜風。Lazarova等[25]的研究指出，在白癜風皮損及其邊緣，P物質(zhì)免疫反應(yīng)活性均有所增強。上述結(jié)果提示NPs可能是一種白癜風發(fā)展活動性的生物標志物。

4.3促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素是腎上腺軸的重要因子，在應(yīng)激條件由下丘腦神經(jīng)分泌細胞產(chǎn)生釋放，其對皮膚內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)有重要作用。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素不但可以抑制角質(zhì)形成細胞增生，影響其分泌有助于黑素細胞生長的相關(guān)細胞因子，如干細胞因子、粒細胞巨噬細胞刺激因子、成纖維細胞生長因子等，還可以促進肥大細胞釋放組胺及白介素（IL）-4，血管內(nèi)皮生長因子及腫瘤壞死因子-α，加劇炎癥微環(huán)境等[26]。此外，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素還可以促進成纖維細胞釋放皮質(zhì)酮，進一步誘導(dǎo)激活黑素細胞表達的受體——促腎上腺皮質(zhì)釋放激素受體-1，加劇色素減退現(xiàn)象[27]。

4.4阿片類神經(jīng)肽

阿片類NPs的免疫調(diào)節(jié)功能研究表明，其具有下調(diào)單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞表面共刺激分子CD86，減少前炎癥遞質(zhì)如腫瘤壞死因子-α、IL-1及IL-8的釋放等功能，并可以影響細胞黏附分子E-選擇素及血管細胞黏附分子-1等的表達，還可影響血管活性腸肽、降鈣素相關(guān)基因肽等NPs的釋放，參與皮膚功能調(diào)節(jié)[28]。應(yīng)激條件下，皮膚中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素可以促進前阿黑皮素原的釋放，參與黑素合成，皮膚前阿黑皮素原相關(guān)肽可以調(diào)節(jié)α-黑素細胞刺激素，激活酪氨酸酶，并促進酪氨酸酶合成，從而促進黑素合成[29]。近期研究表明，白癜風皮損前阿黑皮素原蛋白、mRNA及其受體表達較非皮損區(qū)顯著減少，而另外一種阿片類前體孤菲肽原及其受體的表達在白癜風皮損中顯著增高[30]，但皮膚阿片類NPs表達的異常在白癜風發(fā)病機制中的作用尚不明確。

4.5降鈣素相關(guān)基因肽

降鈣素相關(guān)基因肽是一種重要的神經(jīng)源性血管舒張的調(diào)節(jié)肽，可以刺激淋巴細胞及單核細胞向內(nèi)皮細胞黏附，并可誘導(dǎo)肥大細胞釋放前炎癥遞質(zhì)，如組胺、腫瘤壞死因子-α及IL-8。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素相關(guān)基因肽可以與P物質(zhì)共同作用于黑素細胞，可以降低酪氨酸酶活性，減少黑素合成，并可以誘導(dǎo)黑素細胞凋亡[31]。此外，對患者血清學NPs相關(guān)研究提示，尋常型及進展期白癜風患者血清降鈣素相關(guān)基因肽水平顯著高于正常對照[32]，但降鈣素相關(guān)基因肽具體參與白癜風發(fā)病的機制仍不清楚。

5　白癜風神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫的相互作用

目前，研究者認為神經(jīng)炎癥網(wǎng)絡(luò)在白癜風的進程中是一種自我維持的過程。Miniati等[33]的假說認為，在白癜風的起始階段，表皮黑素細胞仍舊存在，NPs可以誘導(dǎo)多種細胞釋放IL-6，IL-1及腫瘤壞死因子-α，刺激黑素細胞釋放高水平的IL-8，誘導(dǎo)黑素細胞及角質(zhì)形成細胞共同凋亡。凋亡的細胞又可以釋放大量的前炎癥遞質(zhì)，進一步加劇皮膚微環(huán)境炎癥反應(yīng)[34]。諸多證據(jù)提示神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫參與白癜風的發(fā)病，而具體的相互作用機制仍需進一步研究。

6　小結(jié)

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)是心身與皮膚微環(huán)境之間的橋梁，參與白癜風等多種皮膚疾病的病理過程。皮膚是神經(jīng)內(nèi)分泌免疫交互作用的主要場所之一，而NPs則是神經(jīng)，免疫，皮膚等多系統(tǒng)動態(tài)作用的主要媒介。白癜風患者皮膚存在多種免疫炎癥效應(yīng)，但其作用機制非常復(fù)雜。近年來，白癜風NPs參與疾病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究越來越多，作為連接神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫之間的媒介，NPs逐漸成為主要的研究目標，基于NPs調(diào)節(jié)的相關(guān)措施也可能應(yīng)用在未來白癜風的新型治療方法中。

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（本文編輯敖俊紅）

The neuro-endocrine-immune pathogenesis of vitiligo

TIANJun，ZHOUJin-ke，ZHENGYu-ting，etal
DepartmentofDermatology,Polyclinicof63600ForcesCommandofPLA,Lanzhou732750,China

Vitiligo is an acquired depigmentary skin disorder characterized by well-demarcated, white macules. Despite relevant new research and progresses, why and how melanocytes disappear is not fully understood. In spite of recent fi ndings implicated the disease is closely related to many factors, such as genetic, immune and oxidative stress factors, the exact pathogenesis of vitiligo remains obscure. An innovative concept based on a functional crosstalk between the nervous and immune system is emerging. Neuropeptides released from peripheral nerve endings could synergize new cytokines to disturb the immune microenvironment of skin. Evidence is increasing regarding the role of neuropeptides in the pathogenesis of vitiligo and a new winning approach of vitiligo therapy based on neuropeptides regulation is at the horizon.

Vitiligo；Neuro-endocrine，neuropeptides；Immune；Pathogenesis；[J Pract Dermatol, 2016, 9(3):195-198]

R758.41；R392.6

A

1674-1293(2016)03-0195-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160311

國家自然科學基金資助項目（81371739）；北京市自然科學基金資助項目（7162189）

732750蘭州，解放軍63600部隊司令部門診部皮膚科（田軍，周進科，熊雯）；63600部隊后勤部衛(wèi)生處（馬永鵬）；解放軍第513醫(yī)院門診部（鄭雨婷，馬龍）；空軍總醫(yī)院皮膚科（李強）

田軍，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：白癜風黑素細胞損傷機制研究，E-mail:sydpg@126.com

李強，E-mail:qiangli@fmmu.edu.cn

（2015-11-19

2016-02-29）