張麗超，駱　丹

白癜風(fēng)并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的研究現(xiàn)狀

張麗超，駱丹

白癜風(fēng)常并發(fā)其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmunne thyroid disease，AITD）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、惡性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erthematosus，SLE）、艾迪生病、斑禿等，其中以AITD最多見(jiàn)，包括Graves病、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（橋本?。?、亞急性甲狀腺炎、甲狀腺相關(guān)性眼病等，但有關(guān)白癜風(fēng)并發(fā)AITD確切機(jī)制研究甚少。鑒于白癜風(fēng)是一種多因素、多基因遺傳性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳和各種非遺傳因素相關(guān)，多數(shù)認(rèn)為是由基因、環(huán)境和免疫系統(tǒng)的相互作用，導(dǎo)致共同的終末通路，即氧化應(yīng)激-自身免疫介導(dǎo)的黑素細(xì)胞缺失，特別是非節(jié)段型白癜風(fēng)（non-segmental vitiligo, NSV）。該文從白癜風(fēng)的基因、自身免疫和氧化應(yīng)激3個(gè)關(guān)聯(lián)機(jī)制上綜述、闡述其與AITD的關(guān)系。

白癜風(fēng)；甲狀腺疾病，自身免疫性；遺傳；自身免疫；氧化應(yīng)激

張麗超

白癜風(fēng)是最常見(jiàn)的獲得性色素脫失性疾病，發(fā)病率約為0.5%～2%，表現(xiàn)為局部表皮黑素細(xì)胞破壞、色素脫失，臨床上主要分為兩型：非節(jié)段型（nonsegmental vitiligo，NSV）和節(jié)段型（segmental vitiligo，SV），前者最常見(jiàn)，約占85%～90%，與自身免疫相關(guān)，病程慢性進(jìn)展。SV型主要由神經(jīng)機(jī)制引起，目前研究認(rèn)為進(jìn)展期的SV型白癜風(fēng)也存在免疫功能異常。研究表明，白癜風(fēng)與各種器官特異性自身免疫性疾病，如慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、艾迪生病、1型糖尿病和惡性貧血等密切相關(guān)，其中并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmunne thyroid disease，AITD）者高達(dá)21%[1]。AITD是一種器官特異性自身免疫病，患者血清中存在直接針對(duì)甲狀腺特異性抗原，如甲狀腺過(guò)氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）和甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）抗體，這些抗體介導(dǎo)體液免疫并啟動(dòng)淋巴細(xì)胞毒性效應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞溶解破壞，甲狀腺濾泡功能受損，使甲狀腺激素合成、儲(chǔ)存和分泌障礙。本文根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，綜述二者流行病學(xué)資料及其可能的機(jī)制。

1　白癜風(fēng)與甲狀腺疾病流行病學(xué)研究

1.1成人白癜風(fēng)與甲狀腺疾病

Vrijman等[2]一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性分析表明，白癜風(fēng)患者發(fā)生甲狀腺疾病的概率是正常人的2倍，臨床和亞臨床甲狀腺疾病的發(fā)病率均高于健康對(duì)照組，發(fā)生AITD的概率是正常人的2.5倍，甲狀腺抗體升高的概率是正常人的5.2倍，NSV型較SV型更易出現(xiàn)TPO抗體升高及發(fā)生（自身免疫性）甲狀腺疾??；慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎病是白癜風(fēng)患者最常見(jiàn)的自身免疫性疾病。此外，白癜風(fēng)患者發(fā)生（自身免疫性）甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加，成人白癜風(fēng)患者AITD的發(fā)生率 （18.6%）是兒童的3倍 （6.9%），老年女性及有甲狀腺疾病家族史者甲狀腺疾病發(fā)生率更高。英國(guó)成人白癜風(fēng)診斷治療指南中建議檢查甲狀腺功能，荷蘭的指南中也指出當(dāng)白癜風(fēng)患者有甲狀腺疾病臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)檢查甲狀腺功能[3]。

甲狀腺激素抗體（thyroid hormone autoantibody，THAb）是一種較為少見(jiàn)的直接針對(duì)甲狀腺激素的抗體，包括 T3-Ab和T4-Ab，是甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）的特殊亞群，在正常人中出現(xiàn)率為0.07%，而在AITD的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袆t是血清中檢測(cè)到的最早出現(xiàn)的抗體，在慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、Graves病中出現(xiàn)率分別為21%、32%。Colucci等[4]在一項(xiàng)79例NSV型白癜風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)THAb檢出率為 97.7%，其中IgM 型T4-Ab與白癜風(fēng)活動(dòng)期密切相關(guān)，比靜止期產(chǎn)生更強(qiáng)的自身免疫性損傷；白癜風(fēng)病程與IgG 型T4-Ab有關(guān)，在持續(xù)的白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中，THAb從IgM型轉(zhuǎn)化為IgG型。IgM型和 IgG型 、T3-Ab 和 T4-Ab同時(shí)存在時(shí)，與白癜風(fēng)皮損毛發(fā)變白相關(guān)，提示發(fā)生了更嚴(yán)重的毛囊黑素細(xì)胞損傷。

1.2兒童白癜風(fēng)與甲狀腺疾病

一項(xiàng)關(guān)于兒童、青少年白癜風(fēng)的研究發(fā)現(xiàn)，慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎發(fā)生率高于健康對(duì)照組2.5倍，甲狀腺功能減退則高于健康人群10倍。Yang 等[5]報(bào)告在363例白癜風(fēng)患兒中有11.8% 出現(xiàn)甲狀腺指標(biāo)異常及發(fā)生AITD，而對(duì)照組僅為4.3%，其中，NSV型較SV型更易出現(xiàn)甲狀腺指標(biāo)改變及AITD發(fā)病率升高，而男女AITD的發(fā)病率并無(wú)顯著差異。Afsar 和Isleten[6]報(bào)告了79例白癜風(fēng)患兒中有25.3%出現(xiàn)甲狀腺異常，其中16.4%為亞臨床甲狀腺功能減退，11.3%出現(xiàn)甲狀腺抗體陽(yáng)性。在白癜風(fēng)伴發(fā)的AITD中，甲狀腺功能減退最常見(jiàn)，尤其是兒童白癜風(fēng)患者。Iacovelli 等報(bào)道，121例意大利白癜風(fēng)患兒中AITD發(fā)病率為5.8%，NSV型患者中有10.7%伴發(fā)甲狀腺功能不全，尤其是女性患者，全部表現(xiàn)為甲狀腺功能不全，亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生率＞2%。亞臨床甲狀腺功能減退僅表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素TSH水平升高，而三碘甲狀腺原氨酸總量（TT3）、甲狀腺素總量（TT4）和游離甲狀腺素（FT3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT4）水平正常，且無(wú)甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)，其中每年有5%～20%發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退[7]。Kroon 等[8]研究發(fā)現(xiàn)260例白癜風(fēng)患兒中AITD發(fā)病率為6.2%，同時(shí)10.4%患兒有TPO-Ab水平升高而無(wú)激素水平改變。

2　白癜風(fēng)是自身免疫介導(dǎo)的黑素細(xì)胞缺失

Michelsen[9]指出，泛發(fā)性和局部性白癜風(fēng)分別為抗體和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，即體液免疫和細(xì)胞免疫機(jī)制在這兩型白癜風(fēng)的黑素細(xì)胞損傷過(guò)程中分別占主導(dǎo)作用。

2.1體液免疫機(jī)制

Laddha等[10]發(fā)現(xiàn)，75%白癜風(fēng)患者血液循環(huán)中存在黑素細(xì)胞抗體，23% NSV患者血中存在酪氨酸羥化酶抗體[11]。其他黑素細(xì)胞抗體有g(shù)p100/Pmel 17 （一種黑素體基質(zhì)糖蛋白）及酪氨酸酶相關(guān)蛋白1 和2（tyrosinaserelated protein，TRP1和TRP2）等。此外，白癜風(fēng)色素脫失區(qū)有B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步證明與體液免疫有關(guān)，抗體可通過(guò)補(bǔ)體以及抗體依賴的細(xì)胞毒作用介導(dǎo)黑素細(xì)胞損傷。這些抗體主要識(shí)別酪氨酸酶，并與病情活動(dòng)性有關(guān)。

2.2細(xì)胞免疫機(jī)制

白癜風(fēng)患者外周血中存在大量黑素細(xì)胞反應(yīng)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，且活動(dòng)期T淋巴細(xì)胞水平更高，局部皮損中也有T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。組織病理和免疫組化研究均證實(shí)泛發(fā)型白癜風(fēng)皮損中有CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[12]，患者外周血存在細(xì)胞毒性/抑制效應(yīng)和輔助性/誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞平衡紊亂[13]，且在病程進(jìn)行性發(fā)展時(shí)，皮損區(qū)浸潤(rùn)的CD4+?CD8+T淋巴細(xì)胞比例下降。免疫組化分析白癜風(fēng)皮損中除CD8+T淋巴細(xì)胞外，尚有Th17細(xì)胞浸潤(rùn)，且Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子環(huán)境白細(xì)胞介素(IL)-17A，IL-1b，IL-6和腫瘤壞死因子(TNFα)在白癜風(fēng)自身免疫性局部色素脫失中亦發(fā)揮重要作用[14,15]。

綜上，白癜風(fēng)是一種自身免疫介導(dǎo)的黑素細(xì)胞毒性反應(yīng)，包括體液免疫、細(xì)胞免疫介導(dǎo)，可導(dǎo)致黑素細(xì)胞的直接或間接丟失，是白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。

3　白癜風(fēng)并發(fā)AITD發(fā)病機(jī)制分析

3.1白癜風(fēng)和AITD具有共同的易感基因

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)先證者以及一級(jí)親屬自身免疫性疾病發(fā)病率明顯增加，最新的基因連鎖和候選基因關(guān)聯(lián)研究揭示了某些可能的致病基因位點(diǎn)，很多與其他器官特異性自身免疫性疾病共有，AITD發(fā)生率最高（21%），特別是NSV型。人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22）是二者共同的易感基因[16]，白癜風(fēng)與 HLA-DR4等位基因相關(guān)，甲狀腺疾病與 HLA -Ⅰ，HLA-Ⅱ 相關(guān)，包括HLA-DR，GD與HLA-DR3有關(guān)，慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎與HLA-DR偶爾相關(guān)，Orozco-Topete 等[16]發(fā)現(xiàn)墨西哥人群中，白癜風(fēng)并發(fā)AITD患者HLA-DR4基因頻率升高，HLA-DRB1*08基因頻率下降，說(shuō)明前者是二者的共同易感基因，而后者對(duì)二者并發(fā)具有保護(hù)作用。

3.2Tg和黑素細(xì)胞內(nèi)蛋白存在交叉免疫

AITD為T(mén)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，甲狀腺實(shí)質(zhì)中有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。白癜風(fēng)皮損中也發(fā)現(xiàn)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)表皮和真皮，特別是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、輔助性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞。此外，白癜風(fēng)患者血清中可檢出各種自身抗體，包括甲狀腺抗體和黑素細(xì)胞抗體。

Tg中存在富含半胱氨酸（Cys）的單位，而表皮中的表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）和酪氨酸酶及酪氨酸酶相關(guān)蛋白1（TRP-1）和2（TRP-2），多巴色素異構(gòu)酶（Dopachrome tautomerase，Dct）[17]存在相同的重復(fù)結(jié)構(gòu)，因此，THAb可能與酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2之間存在交叉反應(yīng)，致使酶損傷或失活，導(dǎo)致色素脫失。

此外，Tg的羧基（-COOH）末端570個(gè)殘基與脂肪酶、酯酶超家族存在關(guān)聯(lián)，包括乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）。局部過(guò)量H2O2作用使白癜風(fēng)表皮AChE 和BChE活性降低，而THAb可直接針對(duì)-COOH末端[4]，故推測(cè)其可能與表皮 AChE、BChE發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致酶失活，最終發(fā)生色素脫失，在白癜風(fēng)的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。

3.3甲狀腺抗體在持續(xù)系統(tǒng)氧化應(yīng)激反應(yīng)中的作用

在白癜風(fēng)中，ROS氧化損傷效應(yīng)在皮膚和系統(tǒng)水平均存在，而系統(tǒng)性的氧化損傷效應(yīng)可能對(duì)甲狀腺造成毒性效應(yīng)，使其局部H2O2水平升高，甲狀腺細(xì)胞破壞，釋放大量免疫反應(yīng)性的甲狀腺球蛋白碎片，進(jìn)一步導(dǎo)致AITD等氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)；同時(shí)，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、芳香酯酶等抗氧化酶活性受損[18]，失去對(duì)甲狀腺自身免疫反應(yīng)的抑制作用。反過(guò)來(lái)，由于機(jī)體甲狀腺抗體的存在、局部氧化反應(yīng)增強(qiáng)，可繼續(xù)增加H2O2水平，直接或間接抑制酪氨酸酶活性[19]，導(dǎo)致白癜風(fēng)進(jìn)一步發(fā)展。

總之，所有上述黑素細(xì)胞和甲狀腺系統(tǒng)的交叉反應(yīng)最終形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致白癜風(fēng)發(fā)生、發(fā)展，而后者反過(guò)來(lái)促進(jìn)甲狀腺抗體的生成。

4　結(jié)語(yǔ)

盡管白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但現(xiàn)有的研究足以證明其與氧化應(yīng)激-自身免疫密切相關(guān)，是啟動(dòng)和增強(qiáng)黑素細(xì)胞損傷、缺失反應(yīng)的一個(gè)重要原因。此外，作為自身免疫性疾病的一部分，白癜風(fēng)還與AITD密切相關(guān)，多項(xiàng)研究結(jié)果表明，在伴或不伴甲狀腺疾病臨床表現(xiàn)的白癜風(fēng)患者，尤其是女性NSV患者中，篩查甲狀腺功能及抗體的重要性，對(duì)并發(fā)甲狀腺疾病的診斷和治療有預(yù)測(cè)和指導(dǎo)意義。雖然目前關(guān)于白癜風(fēng)和甲狀腺疾病的流行病學(xué)資料較多，但甲狀腺功能或抗體指標(biāo)與白癜風(fēng)活動(dòng)期的關(guān)系以及二者的交叉免疫機(jī)制仍缺乏足夠的證據(jù)，需要進(jìn)一步研究。

[1] Sun X, Xu A, Wei X, et al. Genetic epidemiology of vitiligo: a study of 815 probands and their families from south China [J]. Int J Dermatol, 2006, 45(10):1176-1181.

[2] Vrijman C, Kroon MW, Limpens J, et al. The prevalence of thyroid disease in patients with vitiligo: a systematic review [J]. Br J Dermatol, 2012, 167(6):1224-1235.

[3] Hutfless S, Matos P, Talor MV, et al. Significance of prediagnostic thyroid antibodies in women with autoimmune thyroid disease [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(9):1466-1471.

[4] Colucci R, Lotti F, Dragoni F, et al. High prevalence of circulating autoantibodies against thyroid hormones in vitiligo and correlation with clinical and historical parameters of patients [J]. Br J Dermatol, 2014, 171(4):786-798.

[5] Yang Y, Lin X, Fu W, et al. An approach to the correlation between vitiligo and autoimmune thyroiditis in Chinese children [J]. Clin Exp Dermatol, 2010, 35(7):706-710.

[6]Afsar FS, Isleten F. Prevalence of thyroid function test abnormalities and thyroid autoantibodies in children with vitiligo [J]. Indian J Endocrinol Metab, 2013, 17(6):1096-1099.

[7]Zadik Z. Overuse or misuse of thyroid function tests in pediatrics [J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2009, 22(10):875-876.

[8] Kroon MW, Joore IC, Wind BS, et al. Low yield of routine screening for thyroid dysfunction in asymptomatic vitiligo patients [J]. Br J Dermatol, 2012, 166(3): 532-538.

[9] Michelsen D. The double strike hypothesis of the vitiligo pathomechanism: new approaches to vitiligo and melanoma [J]. Med Hypotheses, 2010, 74(1):67-70.

[10] Laddha NC, Dwivedi M, Mansuri MS, et al. Vitiligo: interplay between oxidative stress and immune system [J]. Exp Dermatol, 2013, 22(4):245-250.

[11] Kemp EH, Emhemad S, Akhtar S, et al. Autoantibodies against tyrosine hydroxylase in patients with non-segmental (generalised) vitiligo [J]. Exp Dermatol, 2011, 20(1):35-40.

[12] Lili Y, Yi W, Ji Y, et al. Global activation of CD8+ cytotoxic T lymphocytes correlates with an impairment in regulatory T cells in patients with generalized vitiligo [J]. PLoS One, 2012,7(5): e37513.

[13] Nigam PK, Patra PK, Khodiar PK, et al. A study of blood CD3+, CD4+, and CD8+T cell levels and CD4+:CD8+ratio in vitiligo patients [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2011, 77(1):111.

[14] Ezzedine K, Lim HW, Suzuki T, et al. Revised classification/ nomenclature of vitiligo and related issues: the vitiligo global Issues consensus conference [J]. Pigment Cell Melanoma Res, 2012, 25(3):E1-13.

[15] Wang CQ, Cruz-Inigo AE, Fuentes-Duculan J, et al. Th17 cells and activated dendritic cells are increased in vitiligo lesions [J]. PLoS One, 2011, 6(4):e18907.

[16] Orozco-Topete R, Córdova-López J, Yamamoto-Furusho JK, et al. HLA-DRB1*04 is associated with the genetic susceptibility to develop vitiligo in Mexican patients with autoimmune thyroid disease [J]. J Am Acad Dermatol, 2005, 52(1):182-183.

[17] Wang SF, Oh S, Si YX, et al. Computational prediction of proteinprotein interactions of human tyrosinase [J]. Enzyme Res, 2012:192867.

[18] Rostami R, Aghasi MR, Mohammadi A, et al. Enhanced oxidative stress in Hashimoto's thyroiditis:inter-relationships to biomarkers of thyroid function[J]. Clin Biochem, 2013, 46(4-5):308-312.

[19] Westerhof W, Manini P, Napolitano A, et al. The haptenation theory of vitiligo and melanoma rejection: a close-up [J]. Exp Dermatol, 2011, 20(2):92-96.

（本文編輯敖俊紅）

Vitiligo complicated with autoimmune thyroid disease: an update

ZHANG Li-chao，LUO Dan
Department of Dermatology, Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214023, China

Several domestic and foreign studies indicate that, vitiligo is often accompanied by other autoimmune diseases, such as autoimmune thyroid disease (AITD), rheumatoid arthritis, type I diabetes, pernicious anemia, SLE, Addison's disease, alopecia areata, etc, of which the most common is AITD, including the Graves disease, chronic lymphocytic thyroiditis (hashimoto's disease), subacute thyroiditis, thyroid associated ophthalmopathy. But the exact pathogenesis of vitiligo complicated with AITD remains to be elusive. As we know, vitiligo is a multifactorial polygenic disorder with a complex pathogenesis, linked with both genetic and non-genetic factors. There is a speculation on the interaction of genes with environment and immune system leads to convergent terminal pathway of oxidative stress–autoimmunitymediated melanocyte loss, particularly in the non-segmental vitiligo (NSV). Thus, this article tries to explain the relationship between vitiligo and AITD on the basis of genetics, autoimmunnity and oxidative stress.

Vitiligo；Thyroid disease，autoimmune；Genetics；Autoimmunity；Oxidative stress [J Pract Dermatol, 2016, 9(1):45-47]

R758.4；R581

A

1674-1293(2016)01-0045-03

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160114

214023 無(wú)錫，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院皮膚科（張麗超），南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科（ 駱丹）

張麗超，住院醫(yī)生，研究方向：皮膚美容，E-mail: 18262638117@163.com

（2015-09-18

2015-11-19）