周志強(qiáng)，隋志甫，劉　暢，趙志力，石成方，王曉莎，楊蓉婭

注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠矯正中重度鼻唇溝皺紋的臨床研究

周志強(qiáng)，隋志甫，劉暢，趙志力，石成方，王曉莎，楊蓉婭

周志強(qiáng)

目的以注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠（瑞藍(lán)2型，瑞典Q-Med公司）為產(chǎn)品對(duì)照，評(píng)價(jià)注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠（益舒美?，常州藥物研究所有限公司）在注射填充矯正中重度鼻唇溝皺紋方面的有效性和安全性。方法采用隨機(jī)、單盲、自身平行對(duì)照的非劣效研究，對(duì)鼻唇溝部皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)在中度以上的患者實(shí)施注射填充治療（每側(cè)＜1.5 ml），隨訪時(shí)間24周。于注射前，注射后即刻，注射后4周、12周、24周，分別由醫(yī)生和受試者根據(jù)皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，記錄不良事件。篩選期及治療后4周時(shí)進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。結(jié)果共入組30例受試者，注射后左右兩側(cè)鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)（wrinkle severity rating scale，WSRS）的評(píng)分均較注射前下降；注射后即刻及注射后24周研究者與受試者評(píng)價(jià)雙側(cè)鼻唇溝WSRS的應(yīng)答率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；受試者自我評(píng)價(jià)面部整體美容效果的改善程度（global aesthetic improvement scale，GAIS），組間整體美容改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)過(guò)程中不良事件共發(fā)生2例，1例與研究材料可能有關(guān)，為注射次日晨起后試驗(yàn)側(cè)注射區(qū)域明顯腫脹，1～2 d緩解。注射后局部多出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹、疼痛、觸痛、淤青等，大部分在1周內(nèi)緩解。結(jié)論益舒美?用于矯正鼻唇溝皺紋與瑞藍(lán)2型療效相同，安全可靠。

皺紋，鼻唇溝；透明質(zhì)酸鈉凝膠；臨床觀察

透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）由于其無(wú)免疫性、無(wú)排異反應(yīng)、可降解和吸收，效果自然柔和，作為軟組織填充材料廣泛應(yīng)用于臨床，在面部微整形領(lǐng)域占有重要的地位。2014年12月—2015年5月，經(jīng)過(guò)筆者所在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，對(duì)國(guó)產(chǎn)注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠（商品名：益舒美?，常州藥物研究所有限公司）和進(jìn)口注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠[商品名：瑞藍(lán)?2，瑞典Q-Med公司，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)食藥監(jiān)械(進(jìn))字2014第3640872號(hào)]在注射矯治鼻唇部皺紋方面的療效進(jìn)行了臨床對(duì)照試驗(yàn)，注射后即刻、4周、12周、24周對(duì)受試者進(jìn)行隨訪，觀察益舒美?在糾正鼻唇溝皺紋方面的安全性和有效性。

1　材料和方法

1.1材料

1.1.1試驗(yàn)用藥本臨床研究對(duì)照組采用瑞藍(lán)?2，試驗(yàn)組采用益舒美?。益舒美?是一種無(wú)菌、無(wú)熱原、有黏彈性、透明或半透明的黏性膠體，無(wú)任何肉眼可見(jiàn)的異物，主要成分是交聯(lián)透明質(zhì)酸和生理鹽水組成的凝膠。兩組試驗(yàn)材料均采用1.0 ml的注射器包裝，每支產(chǎn)品均含有20 mg透明質(zhì)酸凝膠，同時(shí)配有兩個(gè)無(wú)菌的30 G×1/2英寸的針頭。

1.1.2研究對(duì)象受試者年齡18～65周歲，性別不限。要求受試局部無(wú)破潰或未患有其他皮膚病，近6個(gè)月內(nèi)受試部位未接受過(guò)激發(fā)炎癥反應(yīng)的治療，未進(jìn)行面部美容外科注射治療以及面部提升術(shù)；實(shí)驗(yàn)室檢查肝、腎功能正常；沒(méi)有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的病史或者出血性疾病史；沒(méi)有重要臟器嚴(yán)重疾病史或自身免疫性疾病史；女性受試者未處于妊娠或哺乳期。選擇鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)（wrinkle severity rating scale，WSRS）的5級(jí)分法[1]（無(wú)，輕度，中度，重度，極度）評(píng)價(jià)為中度及以上（相應(yīng)分值為3～5分）的受試者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.2試驗(yàn)方法

1.2.1注射方法可在注射前30 min采用利多卡因凝膠在局部進(jìn)行表面麻醉。注射時(shí)用示指和拇指將皺褶撫平，針尖斜面朝上進(jìn)針至真皮中層，針頭與皮膚表面形成20°～30°的夾角，邊退針邊注射，拔出針前停止注射，以防注射物從針眼漏出。鼻唇溝部位多選用扇形注射技術(shù)，從不同的針眼多次注射，直到完全糾正皺紋。注射后按揉注射部位，使注射填充物均勻分布并與組織充分融合。注射過(guò)程無(wú)需矯枉過(guò)正。注射量每側(cè)均＜1.5 ml。采用隨機(jī)、單盲、自身平行對(duì)照的方法，根據(jù)隨機(jī)表中每個(gè)號(hào)碼所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品名稱(chēng)先左側(cè)后右側(cè)依次進(jìn)行注射。

1.2.2有效性評(píng)估每次隨訪時(shí)，進(jìn)行面部正面攝像，由研究者和受試者評(píng)價(jià)鼻唇溝治療部位WSRS分級(jí)，并由受試者評(píng)價(jià)面部整體美容程度改善（GAIS）[1]的情況，分別是惡化、無(wú)效、略有改善、明顯改善和完全改善。

1.2.3安全性評(píng)估從生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、電話(huà)隨訪和受試者的記錄評(píng)估可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和不良事件。

1.2.4隨訪方案本項(xiàng)臨床試驗(yàn)遵守赫爾辛基宣言，所有受試者在研究開(kāi)始時(shí)均簽署知情同意書(shū)。對(duì)受試者在注射后3 d電話(huà)隨訪1次。在注射當(dāng)天，注射后4周、12周、24周進(jìn)行隨訪評(píng)估，對(duì)鼻唇部進(jìn)行攝像。要求受試者在注射后4周內(nèi)進(jìn)行記錄，了解局部有無(wú)淤青、充血、腫脹、疼痛、觸痛、瘙癢等反應(yīng)，同時(shí)記錄不良反應(yīng)。每次訪視均進(jìn)行生命體征檢查，治療前和治療后4周進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血尿常規(guī)、血生化和凝血功能檢查）以及心電圖檢查。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，顯著性水平等于0.05，并且可信區(qū)間為雙側(cè)95%范圍。頻數(shù)和百分比描述分類(lèi)變量，標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最大最小值和25、75百分比等描述連續(xù)變量。數(shù)據(jù)來(lái)源于WSRS評(píng)分和GAIS分級(jí)，頻數(shù)來(lái)源于療程中患者的數(shù)目。

2　結(jié)果

2.1受試人群特征

根據(jù)WSRS評(píng)級(jí)，共30例受試者符合篩選要求，接受兩側(cè)鼻唇溝皺紋的治療，女28例，男2例。研究期間所有受試者均按要求完成6個(gè)月的隨訪。受試者的平均年齡45.8歲（31～66歲），96.7%的受試者（29例）為漢族。

2.2臨床療效

圖1　研究者在治療前后各時(shí)間點(diǎn)WSRS分級(jí)評(píng)估

圖2　受試者在治療前后各時(shí)間點(diǎn)WSRS分級(jí)評(píng)估

在WSRS分級(jí)基礎(chǔ)上的應(yīng)答被定義為注射后比注射前的評(píng)分減少至少1分。研究者的WSRS評(píng)分作為主要療效分析指標(biāo)，受試者的WSRS評(píng)分以及GAIS評(píng)分作為次要療效分析指標(biāo)，GAIS評(píng)分應(yīng)答定義為明顯改善或完全改善。研究者和受試者分別在治療前后評(píng)估各時(shí)間點(diǎn)WSRS分級(jí)（圖1，2）。對(duì)注射后當(dāng)天、4周、12周和24周研究者和受試者的WSRS評(píng)分進(jìn)行比較，兩組間應(yīng)答率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.3安全性評(píng)價(jià)

2.3.1生命體征分析受試者在各次訪視時(shí)的生命體征檢查包括心率、呼吸、血壓均正常，試驗(yàn)材料與對(duì)照材料對(duì)受試者的生命體征沒(méi)有影響。

2.4.2實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查試驗(yàn)材料與對(duì)照材料對(duì)受試者的血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、凝血功能與心電圖均無(wú)影響。

2.4.3受試者記錄的注射部位狀況及其處理情況注射后（7±3）d時(shí)，所記錄的注射部位癥狀和體征主要為腫脹、疼痛、瘙癢、觸痛、淤青和充血。1個(gè)月±5 d時(shí)，所記錄的注射部位癥狀和體征主要為瘙癢、淤青和疼痛。兩組注射部位不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），大部分為輕度，未采用相關(guān)治療措施，并且這些癥狀和體征大部分在發(fā)生后的1周內(nèi)得到緩解。

2.4.4不良事件定義不良事件為自受試者簽署知情同意書(shū)并開(kāi)始至最后一次隨訪之間所發(fā)生的事件，無(wú)論與試驗(yàn)產(chǎn)品是否有因果關(guān)系。試驗(yàn)過(guò)程中不良事件共發(fā)生2例，其中1例可能與研究材料有關(guān)，為注射次日晨起后試驗(yàn)側(cè)注射區(qū)域明顯腫脹，1～2 d內(nèi)緩解。1例與研究材料無(wú)關(guān)，為上頜竇炎急性發(fā)作，治療后已緩解。

2.5典型案例

013號(hào)受試者，女，左側(cè)為試驗(yàn)組，右側(cè)為對(duì)照組，兩側(cè)注射量均為1.2 ml。研究者WSRS評(píng)分注射前兩側(cè)均為4分，注射后兩側(cè)均為1分，注射后24周兩側(cè)仍各為1分（圖3）。

表1　受試者對(duì)矯正前后面部整體美容改善情況評(píng)價(jià)[例(%)]

3　討論

圖3　注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠矯正中重度鼻唇溝皺紋受試者的臨床表現(xiàn)

從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，HA便開(kāi)始在眼科、骨科得到應(yīng)用[2]。動(dòng)物和細(xì)菌來(lái)源的HA和人體內(nèi)的HA在結(jié)構(gòu)上完全一致，存在無(wú)抗原性、無(wú)致敏性、生物相容性良好、可降解和吸收等特點(diǎn)，在注射美容領(lǐng)域迅速成為廣泛應(yīng)用的注射填充材料[3]。在一定意義上，HA已經(jīng)成為膠原和有機(jī)聚合物的替代產(chǎn)品。注射HA極少產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的原因可能是填充劑中微量的蛋白質(zhì)。Friedman等[4]對(duì)1999—2000年在歐洲、美洲、澳大利亞和亞洲注射瑞藍(lán)系列產(chǎn)品引起的不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生概率在1999年為1/1 400，2000年則降低至1/5 000，降低的原因與使用更為純凈的HA原料有關(guān)。通過(guò)注射HA酶降解HA可以減小腫塊，消除過(guò)敏反應(yīng)[5]，這也是注射HA填充劑的優(yōu)勢(shì)之一。

未經(jīng)交聯(lián)處理的HA分子在皮膚中的半衰期通常被認(rèn)為＜24 h，只有通過(guò)一定的化學(xué)方法將線性的HA交聯(lián)，形成網(wǎng)狀的HA大分子，進(jìn)而制備成軟組織填充凝膠，才可在體內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間的填充效果，并且無(wú)需作過(guò)敏試驗(yàn)[6]。HA交聯(lián)的方法有多種，如雙環(huán)氧化物和二乙烯基砜交聯(lián)、內(nèi)酯化作用、光交聯(lián)、戊二醛交聯(lián)、金屬離子介導(dǎo)交聯(lián)、碳二亞胺交聯(lián)、酰肼交聯(lián)、殘余蛋白交聯(lián)等。其中，1,4-丁二醇二縮水甘油醚（1,4-butanediol diglycidyl ether，BDDE）有更加良好的細(xì)胞相容性[7]，更適宜于作為軟組織填充材料的交聯(lián)劑。本研究應(yīng)用的國(guó)產(chǎn)注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠即選擇BDDE作為交聯(lián)劑，且殘留量＜2 ppm。

注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠作為整形美容的注射填充材料，可以簡(jiǎn)單、安全、微創(chuàng)地進(jìn)行組織填充和人體輪廓的塑造，如隆鼻、豐太陽(yáng)穴、豐下巴、豐面頰等，是目前最受歡迎的微整形材料之一[8]。同時(shí)，更多品質(zhì)優(yōu)良的同類(lèi)產(chǎn)品上市，給求美者和整形美容醫(yī)生也帶來(lái)了更多選擇。

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（本文編輯耿建麗）

Clinical trail on safety and efficacy of an injectable cross-linked sodium hyaluronate gel for moderate and severe nasolabial groove

ZHOU Zhi-qiang，SUI Zhi-fu，LIU Chang，et al
Institute of Skin Damage and Repair, General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700, China

ObjectiveTo investigate safety and efficacy of yishumei?—a injectable cross-linked sodium hyaluronate gel on alleviating moderate and severe nasolabial groove. MethodsA randomized, single-blind, parallel controlled study was conducted on selected volunteers with moderate and severe nasolabial groove. Restylane?Ⅱor yishumei?(＜1.5 ml) was injected either side to correct nasolabial groove. Bilateral nasolabial wrinkle severity rating scale (WSRS) and adverse events were evaluated by surgeon and volunteers independently at preoperative and immediately, 4 weeks, 12 weeks, 24 weeks after procedure. SPSS13.0 software was used for statistical analysis. ResultsThe average age of 30 selected volunteers (28 female, 2 male) was 45.8. Bilateral nasolabial WSRS declined after procedure, and the difference between WSRS of immediately and of 24 weeks later has no statistically significance (P＞0.05). Two cases of adverse events (2/30, 6.67%) occurred during the test, and one case thought to be related to the research materials. ConclusionYishumei?injectable cross-linked sodium hyaluronate gel has consistent efficacy and safety with restylane?Ⅱ on alleviating moderate and severe nasolabial groove.

Wrinkle，nasolabial groove；Sodium hyaluronate gel；Clinical trail [J Pract Dermatol, 2016, 9(1):20-23]

R625.1

A

1674-1293(2016)01-0020-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160107

100700 北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚損傷修復(fù)研究所整形美容中心（周志強(qiáng)，隋志甫，劉暢，趙志力，石成方，楊蓉婭）；常州藥物研究所有限公司（王曉莎）

周志強(qiáng)，主治醫(yī)師，講師，研究方向：主要從事美容整形外科及皮膚抗衰老研究工作，E-mail: zzq0327@sina.com

楊蓉婭，E-mail: yangrya@sina.com

（2015-08-07

2015-10-06）