曹　燕，王　林，賈　虹，楊雪源

? 綜述 ?

米諾環(huán)素在皮膚科臨床中的應(yīng)用

曹燕，王林，賈虹，楊雪源

曹　燕

米諾環(huán)素為半合成的四環(huán)素類抗生素，屬于第二代四環(huán)素類抗生素，具有高效性和長(zhǎng)效性，在四環(huán)素類抗生素中，抗菌作用最強(qiáng)。除了抗微生物作用，還有多種生物作用，如抗炎、抗凋亡、抑制蛋白水解，以及抑制血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移等作用。臨床上，四環(huán)素已被用于治療各種皮膚疾病，如痤瘡、酒渣鼻、大皰性皮膚病等。該文綜述了米諾環(huán)素治療皮膚病的新的進(jìn)展，如治療白癜風(fēng)、色素性癢疹、自身免疫性大皰病、肉芽腫性疾病等，以期為一些皮膚病的治療有藥物禁忌時(shí)提供輔助或備選方法。

米諾環(huán)素；皮膚??；臨床應(yīng)用

四環(huán)素類藥物是由鏈霉菌產(chǎn)生或經(jīng)半合成制取的一類堿性廣譜抗生素，其結(jié)構(gòu)中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，酸性和堿性條件下均不穩(wěn)定，在中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。四環(huán)素類分為短效：四環(huán)素（半衰期8.5 h）；中效：美他環(huán)素、地美環(huán)素；長(zhǎng)效：多西環(huán)素（半衰期14～20 h）、米諾環(huán)素（半衰期11～16 h）。米諾環(huán)素為半合成的四環(huán)素類抗生素，屬于第二代四環(huán)素類抗生素，具有高效性和長(zhǎng)效性，在四環(huán)素類抗生素中，抗菌作用最強(qiáng)。除了抗微生物作用，米諾環(huán)素還具備非特異性抗炎作用包括抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制淋巴細(xì)胞的活化和中性粒細(xì)胞的趨化等，可以起到抗炎、抗凋亡、抑制蛋白水解，以及抑制血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移等作用[1]。雖然目前該類藥物治療皮膚病的確切作用機(jī)制尚未完全清楚。但米諾環(huán)素已被用于治療各種皮膚疾病，如痤瘡、酒渣鼻、大皰性皮膚病和嗜中性粒細(xì)胞性皮膚病。

米諾環(huán)素首先被用于治療皮膚病是基于其強(qiáng)大的抗炎作用。在炎癥疾病中，各種外部刺激和內(nèi)源性損傷因子導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生防御性反應(yīng)，除了某些致炎因子可直接損傷血管內(nèi)皮外，炎癥反應(yīng)主要通過(guò)炎癥遞質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)，如中性粒細(xì)胞因子-白介素8（IL-8），IL-8對(duì)特異性和非特異性的免疫細(xì)胞具有很強(qiáng)的趨化作用，主要是對(duì)嗜中性粒細(xì)胞的趨化和激活作用，對(duì)淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞也有趨化作用，從而加劇炎癥反應(yīng)。蛋白酶激活受體2（protease-activated receptors 2，PAR2）屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，并含有7個(gè)跨膜區(qū)。PAR2及其信號(hào)通路參與皮膚病理生理學(xué)的各個(gè)方面，可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞乳鐵蛋白和IL-8的釋放來(lái)調(diào)控局部炎癥反應(yīng)。米諾環(huán)素可以通過(guò)抑制IL-8、PAR2及其信號(hào)傳導(dǎo)從而抑制炎癥反應(yīng)[2]。

米諾環(huán)素非特異性抗炎作用最重要的的機(jī)制是抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的作用。MMPs是一組含Zn2+的、能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的蛋白酶，由于底物的多樣性，參與許多生理和病理過(guò)程，由此在炎癥發(fā)生、組織生長(zhǎng)和胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。通常MMPs在正常健康組織中并不表達(dá)或者低表達(dá)，但在炎性組織中有不同程度的高表達(dá)。MMPs主要有3大類：膠原酶，明膠酶和基質(zhì)溶解素。四環(huán)素類藥物能與多種金屬離子形成不溶性螯合物，可同時(shí)抑制膠原酶和明膠酶，但其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚[3]，抑制的作用強(qiáng)度取決于四環(huán)素種類，還有MMPs種類及其pH值，米諾環(huán)素的抑制作用明顯強(qiáng)于多西環(huán)素[3]。

米諾環(huán)素另一個(gè)重要的非特異性抗炎作用是抑制水解酶如α-淀粉酶和磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA 2）[4]。PLA 2是一種能催化磷脂甘油分子上二位酰基的水解酶，亦是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、前列腺素及血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）等炎癥遞質(zhì)生成的限速酶，所產(chǎn)生的脂質(zhì)介質(zhì)在炎癥和組織損傷時(shí)膜通道的活化中起關(guān)鍵性作用。PLA 2可分為分泌型和胞質(zhì)型兩種。米諾環(huán)素可抑制分泌型PLA 2，從而抑制炎癥反應(yīng)，且米諾環(huán)素比多西環(huán)素有更強(qiáng)的抑制作用。

米諾環(huán)素還有一個(gè)重要的非特異性抗炎作用是抗氧化。自由基產(chǎn)生過(guò)多或清除減少會(huì)在組織細(xì)胞內(nèi)蓄積，造成細(xì)胞和組織的損傷，細(xì)胞損傷后釋放大量的脂質(zhì)過(guò)氧化物（lipid peroxidation，LPO），大量LPO可引起血小板凝集，血管內(nèi)壁損傷造成繼發(fā)性損害。LPO 還能通過(guò)花生四烯酸代謝途徑產(chǎn)生中性粒細(xì)胞趨化因子而放大炎癥反應(yīng)。米諾環(huán)素已被證明具有抗氧化作用，可以抑制自由基產(chǎn)生，其自由基清除率是多西環(huán)素的10倍[5]。病理狀態(tài)下高濃度一氧化氮（nitric oxide，NO）均由誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induciable NO synthase，iNOS）產(chǎn)生；MMPs和iNOS都具有鈣離子依耐性，而四環(huán)素類藥物是二價(jià)金屬離子螯合劑，通過(guò)螯合鈣離子而使MMPs和iNOS激活被抑制。NO還可與氧自由基結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒性物質(zhì)，如過(guò)氧亞硝酸鹽。體外和動(dòng)物研究已經(jīng)表明，米諾環(huán)素可抑制過(guò)氧化亞硝酸鹽的產(chǎn)生從而進(jìn)一步抑制氧化反應(yīng)，阻止炎癥過(guò)程中釋放的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）和白介素6（IL-6）等[6]。

1　痤瘡

米諾環(huán)素最早被用于治療痤瘡是利用其抗菌作用，目前越來(lái)越多的證據(jù)證明其非抗炎作用發(fā)揮了巨大作用，減少了疾病的炎癥過(guò)程，米諾環(huán)素通過(guò)抑制炎癥刺激細(xì)菌產(chǎn)物間接地影響到炎癥。在服用量低于痤瘡丙酸桿菌的最小抑菌濃度時(shí)，藥物通過(guò)降低中性粒細(xì)胞趨化細(xì)胞因子來(lái)控制炎癥發(fā)展。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲用米諾環(huán)素治療中重度痤瘡的臨床試驗(yàn)研究中[7]，給予患者米諾環(huán)素100 mg 每日1次，結(jié)果炎性皮損和非炎性皮損消退無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可見米諾環(huán)素治療痤瘡的機(jī)制不完全是其抗炎機(jī)制，還有其他作用機(jī)制。還有一些特殊類型的痤瘡也可應(yīng)用米諾環(huán)素治療，如Yamada等[8]給患者預(yù)防性口服米諾環(huán)素100 mg 每日1次并給予皮膚護(hù)理，可以減輕帕尼單抗治療腫瘤時(shí)引起的痤瘡樣皮損，且對(duì)患者治療的緩解情況和生存期影響不大。

2　玫瑰痤瘡

玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制中包含了局部血管舒縮神經(jīng)失調(diào)，真皮內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張，并伴有血管周圍非特異性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以及毛囊皮脂腺周圍的大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。米諾環(huán)素可有效治療玫瑰痤瘡的抗炎作用已知，但另一個(gè)重要的作用機(jī)制是抑制血管生成[9]。抑制血管生成的機(jī)制包括觸發(fā)蛋白酶抑制細(xì)胞外基質(zhì)血管生成因子的釋放，激活巨噬細(xì)胞抑制血管生成因子的釋放，故低劑量的米諾環(huán)素即可改善玫瑰痤瘡的紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、增生等癥狀[10]。米諾環(huán)素不僅可以起到抗炎和抑制血管生成的作用，還可提高皮膚含水量。有學(xué)者將玫瑰痤瘡患者分為兩組，治療組予口服米諾環(huán)素100 mg 每日1次，對(duì)照組為面部狀況良好的正常人，治療前后均作對(duì)比，治療6周后治療組患者面部紅斑明顯減輕，含水量顯著增加[11]。

3　白癜風(fēng)

白癜風(fēng)是一種皮膚黑素細(xì)胞選擇性破壞的獲得性和進(jìn)行性疾病。白癜風(fēng)患者的血清及皮損中均可檢測(cè)到較高水平過(guò)氧化氫（H2O2），高濃度的H2O2可能是導(dǎo)致白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞功能喪失的原因之一。有研究表明，米諾環(huán)素可以在體外阻止黑素細(xì)胞被H2O2誘導(dǎo)凋亡，從而用于預(yù)防白癜風(fēng)黑素細(xì)胞缺失的早期階段[12]。Singh等[13]用一項(xiàng)前瞻性研究來(lái)評(píng)價(jià)米諾環(huán)素治療活動(dòng)期白癜風(fēng)患者的療效和耐受性，共納入50例患者，分為兩組，一組口服米諾環(huán)素100 mg 每日1次，一組口服小劑量地塞米松（每周連續(xù)2天口服2.5 mg），結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方法均可控制活動(dòng)期白癜風(fēng)患者的病情發(fā)展。

4　色素性癢疹

色素性癢疹是一種原因不明的炎癥性皮膚病，也稱為長(zhǎng)島氏病，多見于日本女性。特點(diǎn)為突然出現(xiàn)的紅斑、丘疹，消退后遺留網(wǎng)狀及斑狀色素沉著。皮損反復(fù)發(fā)作時(shí)，主要局限于色素沉著區(qū)域，病情可遷延數(shù)年不等。臨床一線用藥是米諾環(huán)素等抗生素[14]，米諾環(huán)素成功治療色素性癢疹的病例已有報(bào)道[15,16]，它通過(guò)清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）和抑制中性粒細(xì)胞趨化作用而快速起效，米諾環(huán)素可清除ROS的療效類似于維生素E，比多西環(huán)素的清除率高250倍[17]。

5　自身免疫性大皰性疾病

自身免疫性大皰性疾病常表現(xiàn)為基底膜帶結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致真表皮分離，形成水皰或大皰，伴有淋巴細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集的炎癥反應(yīng)。米諾環(huán)素治療自身免疫性大皰性疾病可能基于其抗炎特性，機(jī)制包括抑制中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞趨化性或抑制粒蛋白酶釋放，抑制MMPs活性和肥大細(xì)胞活化作用?？诜字Z環(huán)素（200 mg 每日1次）與煙酰胺（1.5 g 每日1次）是治療天皰瘡的二線常規(guī)治療藥物，兩者聯(lián)合治療體現(xiàn)了良好的治療效果，且相對(duì)安全[18]。Loo等[19]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)22例大皰性類天皰瘡患者口服米諾環(huán)素100 mg 每日1次治療，其中有17例緩解，有效率為77%。米諾環(huán)素治療自身免疫性大皰性疾病是常規(guī)、安全、有效的二線治療之一，相比糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療，該治療全身不良反應(yīng)更小，更適合于使用糖皮質(zhì)激素有禁忌證的患者，且與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可降低其用量，縮短其使用時(shí)間。米諾環(huán)素的使用可以為患者提供一個(gè)可替代糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)用藥的初始治療方案，尤其是老年患者，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素極可能伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、高血壓等不良反應(yīng)。

6　肉芽腫性疾病

有研究表明，米諾環(huán)素可以在體外抑制肉芽形成，減少膠原酶活性，干擾淋巴細(xì)胞增生，特別是T淋巴細(xì)胞[20]。結(jié)節(jié)病是一種病因未明可累及多系統(tǒng)的無(wú)干酪樣壞死的上皮樣細(xì)胞肉芽腫性疾病。Steen和English[21]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究，分析27例中度結(jié)節(jié)病患者，觀察口服米諾環(huán)素作為治療皮膚結(jié)節(jié)病的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均治療時(shí)間為4.1個(gè)月，20（74%）例患者有效，其中6 例完全緩解。環(huán)狀肉芽腫是以環(huán)狀丘疹或結(jié)節(jié)性損害為特征的慢性皮膚病，通常認(rèn)為局限性環(huán)狀肉芽腫在病程的2年里會(huì)自然緩解，而系統(tǒng)性則呈現(xiàn)反復(fù)的慢性過(guò)程。Garg等[22]用米諾環(huán)素100 mg、利福平600 mg、氧氟沙星400 mg 每月1次聯(lián)合治療6例環(huán)狀肉芽腫患者，均獲得很好療效，病灶完全清除，包括對(duì)其他治療無(wú)效的難治性患者，最多服藥8個(gè)月，在隨訪的9～18個(gè)月中無(wú)1例復(fù)發(fā)。除體外試驗(yàn)外，還有一些用米諾環(huán)素成功治療其他肉芽腫性疾病的成功報(bào)道，如有機(jī)硅肉芽腫[23]和巨細(xì)胞性環(huán)狀肉芽腫[24]。

7　其他

米諾環(huán)素成功治療其他疾病如硬皮病已有報(bào)道，Robertson等[25]對(duì)9例伴發(fā)鈣質(zhì)沉著的硬皮病患者給予口服米諾環(huán)素50～100 mg 每日1次 ，治療4～8周后潰瘍改善，鈣質(zhì)沉積物減輕，可以維持3～4個(gè)月的療效?；撔院瓜傺祝字Z環(huán)素50～100 mg每日2次，聯(lián)合口服利福平300 mg 每日2次，是化膿性汗腺炎的一線治療[26]。還有一些報(bào)道治療中性粒細(xì)胞病，如壞疽性膿皮病等[27]。

8　不良反應(yīng)

盡管米諾環(huán)素在皮膚科的應(yīng)用廣泛且在不斷拓展新的用途，但也應(yīng)注意其不良反應(yīng)，如胃腸反應(yīng)，四環(huán)素牙，繼發(fā)念珠菌病，前庭反應(yīng)，光敏引起的色素沉著等。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用米諾環(huán)素可影響自身抗體導(dǎo)致藥物引發(fā)的自身免疫綜合征。Lenert等[28]報(bào)道1例男性患者服用米諾環(huán)素治療痤瘡，兩年后，被診斷為抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）陽(yáng)性和抗中性白細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）陽(yáng)性的多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)樣綜合征。還有米諾環(huán)素誘發(fā)急性發(fā)熱性嗜中性皮病的報(bào)道[29]。

為減輕乃至避免米諾環(huán)素的不良反應(yīng)，應(yīng)注意到該類藥物的一些特殊性。米諾環(huán)素在空腹時(shí)吸收良好，但因其胃腸道反應(yīng)，可建議飯后2 h服用。孕婦、哺乳期婦女、兒童避免服用，防止胎兒畸性、乳汁分泌、四環(huán)素牙等；用藥后注意防曬，避免光敏。四環(huán)素類可與多種金屬離子形成不溶性螯合物，影響其利用吸收，故在服用含鋁、鈣、鐵或鋅等含有金屬鹽的藥物時(shí)，不宜同服。米諾環(huán)素在酸性環(huán)境中易吸收，堿性食物、藥物會(huì)降低其吸收，故使用碳酸氫鈉、氫氧化鋁等堿性藥物時(shí)可考慮更換抗生素種類。米諾環(huán)素不能與青霉素類藥物合用，后者屬于繁殖期殺菌劑，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成，前者屬于抑菌劑，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，兩者作用拮抗，不建議合用。因此臨床應(yīng)用米諾環(huán)素時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，綜合考慮藥物的有效性、安全性以及患者的依從性。

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（本文編輯敖俊紅）

Clinical application of minocycline in dermatology

CAO Yan，WANG Lin，JIA Hong，et al
Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China

Minocycline is a second-generation, semi-synthetic tetracycline that has the strongest antibacterial effect in the tetracycline. In addition to anti-microbial effect, tetracyclines can exert a variety of biological actions that are independent of their anti-microbial activity, including anti-inflammatory and anti-apoptotic activities, inhibition of proteolysis, inhibition of angiogenesis and tumor metastasis and so on. Clinically, tetracycline has been used to treat various skin diseases such as acne, rosacea, bullous skin diseases. This paper reviews new developments of the minocycline in the treatment of dermatosis, such as the treatment of vitiligo, prurigo pigmentosa, et al, so as to provide a reference for the treatment of some skin diseases by using minocycline.

Minocycline；Skin diseases；Clinical application [J Pract Dermatol, 2016, 9(2):120-123]

R978.14；R75

A

1674-1293(2016)02-0120-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160213

210046 南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)（曹燕，王林，賈虹，楊雪源）

曹燕，在讀碩士研究生，研究方向：中醫(yī)外科學(xué)（皮膚科），E-mail: mclqsb007@163.com

賈虹，E-mail: jhff@163.com

（2015-11-10

2015-12-01）