王海燕 鄧群

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·論著·

丙型和乙型肝炎合并感染患者的抗病毒治療分析

王海燕 鄧群

目的 探討HBV/HCV合并感染患者的臨床特征以及對(duì)聚乙二醇干擾素α-2a(PEGIFN α-2a)聯(lián)合利巴韋林的抗病毒療效。方法 選取收治的HBV/HCV合并感染患者45例(A組)，單純HBV感染患者49例(B組)，單純HCV感染患者38例(C組)，比較病毒感染和抗病毒療效。結(jié)果 A組與B組HBeAg陽(yáng)性率、HBV DNA陽(yáng)性率、HBV DNA平均值以及HBV DNA量的患者分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組與C組HCV RNA平均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HCV RNA量的患者分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組與C組基因型分布、HCV RNA和ALT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PLT、WBC、PTA和Alb差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Ⅰ基因型中，A組與C組pEVR、ETVR以及復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，RVR、cEVR以及SVR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；非Ⅰ基因型中，RVR 、cEVR 、pEVR、ETVR、SVR以及復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組與C組不良反應(yīng)例數(shù)以及WBC和PLT減少例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，溶血以及甲狀腺功能減退差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；未獲得SVR患者和獲得SVR患者陽(yáng)轉(zhuǎn)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 丙型和乙型肝炎合并感染患者以HCV為優(yōu)勢(shì)病毒株為主，HBV復(fù)制受抑制。合并感染Ⅰ基因型患者復(fù)發(fā)率、部分早期病毒學(xué)應(yīng)答和治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答高于單純HCV感染患者，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答相似，但合并感染對(duì)非基因Ⅰ型病毒學(xué)應(yīng)答率無(wú)影響。

丙型肝炎；乙型肝炎；抗病毒治療

病毒性肝炎在世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高，其中，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染最為常見[1,2]。由于傳播途徑相同，兩種疾病合并感染(HBV/HCV dual infection)的病理廣泛存在，其流行率在不同地區(qū)差異較大[3-5]。臨床上HBV/HCV合并感染時(shí)，病毒之間相互干擾，兩種病毒復(fù)制水平降低，肝損程度卻明顯加重，易引起肝硬化和肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后都有一定影響[6-8]。本研究旨在探討HBV/HCV合并感染患者的臨床特征以及對(duì)聚乙二醇干擾素α-2a(PEGIFN α-2a)聯(lián)合利巴韋林的抗病毒療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年12月我院收治的HBV/HCV合并感染患者45例(HCV優(yōu)勢(shì)株型：HCV RNA陽(yáng)性、HBV DNA陰性40例；HBV和HCV混合優(yōu)勢(shì)株型：HCV RNA、HBV DNA均陽(yáng)性5例)，為A組；單純HBV感染患者49例，為B組；單純HCV感染患者38例，為C組。上述132例中，男80例，女52例；年齡29～68，平均年齡(43.1±8.4)歲。3組性別比、年齡、體重指數(shù)(BMI)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者均簽署知情同意書。見表1。

表1 3組患者一般資料比較 ±s

表1 3組患者一般資料比較 ±s

項(xiàng)目A(HBV+HCV)組(n=45)B(HBV)組(n=49)C(HCV)組(n=38)χ2(F)值P值性別(例,男/女)29/1631/1820/180.0140.905年齡(歲)41.0±7.744.1±8.943.3±9.21.6090.204BMI(kg/m2)25.5±4.627.1±5.926.3±4.71.1330.325

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：甲、丁、戊、庚型肝炎病毒患者、獲得性免疫缺陷綜合征患者、人類皰疹病毒感染患者等。

1.3 研究方法

1.3.1 檢測(cè)方法：HBV血清標(biāo)志物：微粒子酶免疫法，HBsAg和HBeAg為半定量，若HBsAg、HBeAg>2.1S/N則為陽(yáng)性；HBV DNA：實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，在基線、治療結(jié)束和隨訪24周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別檢測(cè)；抗HCV：ELISA法；HCV RNA：逆轉(zhuǎn)錄PCR法，若<100拷貝/ml則為陰性；HCV基因型：反轉(zhuǎn)錄套式PCR。

1.3.2 治療方法：所有患者每周1次皮下注射180 μl的PEGIFN α-2a，同時(shí)口服利巴韋林膠囊1.2 g/d(體重≥75 kg)或1 g/d(體重<75 kg)。除HCV基因1型患者療程48周、隨訪時(shí)間24周，其余非基因1型患者療程均24周、隨訪時(shí)間24周。

1.3.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)：測(cè)定患者治療前、治療4周、12周、結(jié)束時(shí)和隨訪24周5個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者血清HCV RNA拷貝數(shù)，同時(shí)觀察患者治療過(guò)程中的快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR：指治療4周時(shí)血清HCV RNA低于最低檢出限) 、完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(cEVR：指治療4周時(shí)HCV RNA陽(yáng)性，但12周時(shí)轉(zhuǎn)陰)和部分早期病毒學(xué)應(yīng)答(pEVR：指治療12周時(shí)HCV RNA陽(yáng)性，但相對(duì)于治療前基線下降2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上)，以及治療結(jié)束時(shí)患者的病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR：指治療結(jié)束時(shí)血清HCV RNA低于最低檢出限)和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR：指治療結(jié)束后隨訪24周血清HCV RNA低于最低檢出限)。過(guò)程中還需觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況以及復(fù)發(fā)病例(指治療結(jié)束后HCV RNA陰性，但隨訪時(shí)轉(zhuǎn)為陽(yáng)性)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件，將A組分別和B、C組比較，采用t檢驗(yàn)對(duì)正態(tài)分布數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，χ2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病毒感染比較

2.1.1 A、B組病毒感染比較:HBV/HCV合并感染的A組與單純HBV感染的B組相比，HBeAg陽(yáng)性率、HBV DNA陽(yáng)性率、HBV DNA平均值以及HBV DNA量的患者分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 A、B組HBV病毒感染比較 ±s

表2 A、B組HBV病毒感染比較 ±s

項(xiàng)目A組(n=45)B組(n=49)t(χ2)值P值HBeAg陽(yáng)性率(%)16.849.423.997<0.001HBVDNA陽(yáng)性率(%)11.767.565.089<0.001HBVDNA平均值(Ig拷貝數(shù)/ml)4.3±1.15.6±1.3-5.210<0.001HBVDNA量的患者分布(<3/3～5/>5Ig拷貝數(shù)/ml)38/5/216/15/1826.641<0.001

2.1.2 A、C組病毒感染比較:HBV/HCV合并感染的A組與單純HCV感染的C組相比，HCV RNA平均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HCV RNA量的患者分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

努力學(xué)習(xí)沙盤實(shí)訓(xùn)課程帶來(lái)的目標(biāo)效價(jià)可能包括以下幾個(gè)方面：首先是學(xué)習(xí)成績(jī)的回報(bào)，個(gè)人的努力學(xué)習(xí)，與個(gè)人期末考評(píng)成績(jī)直接相關(guān)；其次，相比于其它課程，沙盤實(shí)訓(xùn)課程往往有競(jìng)賽為依托，因此有機(jī)會(huì)代表學(xué)校參加全省、全國(guó)的技能競(jìng)賽。而參加技能競(jìng)賽，既可能獲得榮譽(yù)和金錢獎(jiǎng)勵(lì)，也可以在學(xué)校支付一定費(fèi)用的情況下，領(lǐng)略異地風(fēng)光；再次，學(xué)習(xí)沙盤，也可以與全國(guó)各地的同學(xué)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)競(jìng)賽一較高下，既豐富了業(yè)余生活，又結(jié)識(shí)了相對(duì)安全的更廣的人脈。

2.2 A、C組抗病毒療效比較

2.2.1 治療前臨床指標(biāo):HBV/HCV合并感染的A組

表3 A、C組HCV病毒感染比較

與單純HCV感染的C組相比，兩組基因型分布、HCV RNA和ALT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PLT、WBC、PTA和Alb差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 A、C組治療前臨床指標(biāo)比較 ±s

表4 A、C組治療前臨床指標(biāo)比較 ±s

項(xiàng)目A組(n=45)C組(n=49)t(χ2)值P值基因型(例,Ⅰ型/非Ⅰ型)31/1428/100.2300.631血小板(×109/L)85±21144±25-11.687<0.001白細(xì)胞(×109/L)3.6±1.04.7±1.5-3.984<0.001白蛋白(g/L)36.1±3.740.0±4.2-4.497<0.001凝血酶原活動(dòng)度(%)79±1793±18-3.639<0.001丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)96±1893±190.7380.463

2.2.2 病毒學(xué)應(yīng)答:HBV/HCV合并感染的A組與單純HCV感染的C組相比，Ⅰ基因型中，pEVR、ETVR以及復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，RVR、cEVR以及SVR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；非Ⅰ基因型中，RVR 、cEVR 、pEVR、ETVR、SVR以及復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 A、C組病毒學(xué)應(yīng)答比較 例

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況:HBV/HCV合并感染的A組與單純HCV感染的C組相比不良反應(yīng)總例數(shù)及WBC和PLT減少例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，溶血以及甲狀腺功能減退差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 A、C組不良反應(yīng)比較 例

2.2.4 抗病毒治療對(duì)A組HBV DNA影響:治療過(guò)程結(jié)束后，A組5例HBV DNA陽(yáng)性患者均轉(zhuǎn)陰；隨訪24周后11例HBV DNA陰性患者轉(zhuǎn)陽(yáng)，其中未獲得SVR患者3例(21%)，獲得SVR患者8例(24%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.087，P=0.043)。

3 討論

3.1 丙型和乙型肝炎 丙型病毒性肝炎，簡(jiǎn)稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒等傳播[9-11]，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3%，估計(jì)約1.8億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬(wàn)例[12,13]。丙型肝炎呈全球性流行，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌[14]。

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒引起的、以肝臟炎性病變?yōu)橹?、可引起多器官損害的一種疾病，廣泛流行于世界各國(guó)，主要侵犯兒童及青壯年，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌，嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國(guó)當(dāng)前流行最為廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種疾病。

由于具有相同傳播途徑，HBV和HCV易形成合并感染，主要原因是靜脈吸毒、不良性行為、反復(fù)接受血液或血制品[15]。

3.2 抗病毒治療分析 HBV/HCV合并感染的A組與單純HBV感染的B組相比，HBeAg陽(yáng)性率、HBV DNA陽(yáng)性率、HBV DNA平均值以及HBV DNA量的患者分布的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組均低于B組，表明A組患者HBV病毒感染較B組低。 A組與單純HCV感染的C組相比，雖然A組HCV RNA平均值略低于C組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組HCV RNA量的患者分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，A組低水平HCV RNA患者比例更大，表明A組患者HCV病毒感染較C組低。此結(jié)果提示，在HBV和HCV合并感染患者中，兩種病毒可能存在相互干擾相互抑制，使病毒復(fù)制水平降低。HCV為優(yōu)勢(shì)株型的合并感染患者為40例，占88.89%，表明HCV對(duì)HBV的抑制作用可能更占優(yōu)勢(shì)。

病毒學(xué)應(yīng)答中，A組與C組相比，Ⅰ基因型中，pEVR、ETVR以及復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，A組均明顯高于C組，RVR、cEVR以及SVR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；非Ⅰ基因型中，RVR、cEVR、pEVR、ETVR、SVR以及復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這種現(xiàn)象可能與合并感染HBV有關(guān)，使用PEGIFN α-2a和利巴韋林抗病毒治療后，合并感染患者體內(nèi)HCV RNA下降緩慢，導(dǎo)致相同療程的抗病毒治療效果不如HCV單純感染患者，復(fù)發(fā)率高。因此，在相關(guān)臨床案例中，或許應(yīng)該適當(dāng)延長(zhǎng)合并感染患者的抗病毒療程，以確保治療效果。

A組與C組的不良反應(yīng)總例數(shù)以及WBC和PLT減少例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且A組均明顯高于C組，說(shuō)明在溶血以及甲狀腺功能減退差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明PEGIFN α-2a和利巴韋林聯(lián)合治療的過(guò)程中，合并感染患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率更大，尤其是WBC和PLT減少現(xiàn)象。因此，相關(guān)治療中應(yīng)密切關(guān)注合并感染患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)的相關(guān)指標(biāo)，以提前預(yù)防、及時(shí)處理。

治療過(guò)程結(jié)束后，A組5例HBV DNA陽(yáng)性患者均轉(zhuǎn)陰；隨訪24周后11例HBV DNA陰性患者轉(zhuǎn)陽(yáng)，其中未獲得SVR患者3(21)例，獲得SVR患者8(24)例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且獲得SVR患者的HBV DNA陽(yáng)轉(zhuǎn)率明顯高于未獲得SVR患者，表明在合并患者治療中，HCV RNA水平將越快的患者失去HCV對(duì)HBV抑制作用可能越快，導(dǎo)致HBV出現(xiàn)活動(dòng)的時(shí)間越早。

綜上所述，丙型和乙型肝炎合并感染患者以HCV為優(yōu)勢(shì)病毒株為主，HBV復(fù)制受抑制。合并感染Ⅰ基因型患者復(fù)發(fā)率、部分早期病毒學(xué)應(yīng)答和治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答和高于單純HCV感染患者，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答相似，但合并感染對(duì)非基因Ⅰ型病毒學(xué)應(yīng)答率無(wú)影響。

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Antiviral treatment in patients with concurrent infection of hepatitis C and hepatitis B

WANGHaiyan,DENGQun.DepartmentofInternalMedicine,NeijiangHospitalofTraditionalChineseMedicine,Sichuan,Neijiang641000,China

Objective To investigate the clinical characteristics in patients with concurrent infection of hepatitis C and hepatitis B,and to observe the antiviral curative effects of pegylated interferon (PEGIFN α-2a) combined with ribavirin on the disease.Methods A total of 132 patients who were treated in our hospital from January 2013 to December 2015 were enrolled in the study. These patients were divided into three groups, in which 45 patients with concurrent infection of hepatitis C and hepatitis B in group A,49 patients with simple HBV infection in group B,and 38 patients with simple HCV infection in group C.The infectious status of pateints and the antiviral curative effects were observed and compared among the three groups.Results There were significant differences in HBeAg positive rate, HBV DNA positive rate, average value of HBV DNA and the distribution of patients with HBV DNA between group A and group B (P<0.05). There was no significant difference in average value of HCV RNA between group A and group C (P>0.05),however,there was a significant difference in the distribution of patients with HBV DNA bewteen group A and group C (P<0.05). There were no significant differences in the distribution of genotype,HCV RNA,ALT between group A and group C (P>0.05),however, there were significant differences in PLT, WBC, PTA,Alb between the two groups (P<0.05). InⅠgenotype, there were significant differences in pEVR,ETVR and relapse rate between group A and group C (P>0.05),but there were no significant differences in RVR,cEVR and SVR between the two groups (P>0.05). Moreover in non-Ⅰgenotype, there were no significant differences in RVR, cEVR, pEVR, ETVR, SVR and relapse rate between the two groups (P>0.05). There were significant differences in the cases with adverse reactions or the decrease of WBC, PLT between group A and group C (P<0.05), however, there were no significant differences in the cases with haemolysis or hypothyrosis between the two groups (P>0.05). Besides there was a significant difference in positive conversion rate between the patients with SVR and patients without SVR (P<0.05). Conclusion HCV is dominant in patients with concurrent infection of HCV and HBV, and HBV replication is suppressed. The relapse rate, partial early virological response and the virological response at end of treatment in patients with concurrent infection ofⅠgenotype are higher than those in patients with simple HCV infection, moreover, sustained virological response is similar,however, concurrent infection has no effects on virological response in non-Ⅰgenotype.

hepatitis C;hepatitis B;antiviral treatment

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.22.004

641000 四川省內(nèi)江市中醫(yī)醫(yī)院消化內(nèi)科

R 575.1

A

1002-7386(2016)22-3378-04

2016-03-19)