沈金聞，劉魯迎，李德川，鞠海星

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022）

術前系統(tǒng)性炎癥反應與結直腸癌臨床病理特征的相關性探討

沈金聞，劉魯迎，李德川，鞠海星

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022）

目的探討可手術結直腸癌患者的術前系統(tǒng)性炎癥指標與臨床病理特征的相關性。方法回顧300例行根治手術的結直腸癌患者，分析患者術前的中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、中性粒細胞-淋巴細胞比例（NLR）、血小板-淋巴細胞比例（PLR）、血清白蛋白、血清C反應蛋白（CRP）、Glasgow預后分數（GPS）、血漿纖維蛋白原與臨床病理特征之間的相關性。結果中性粒細胞計數（P=0.000）、血小板計數（P= 0.000）、NLR（P=0.000）、PLR（P=0.000）、白蛋白（P=0.000）、血清CRP（P=0.015）、Glasgow預后分數（P=0.000）、纖維蛋白原（P=0.000）在不同瘤體患者中比較差異有統(tǒng)計學意義；NLR（P=0.042）、PLR（P=0.000）、白蛋白（P= 0.02）、纖維蛋白原（P=0.001）在不同T分期患者中比較差異有統(tǒng)計學意義。PLR（r=0.188，P=0.001）和纖維蛋白原（r=0.182，P=0.002）與T分期的相關系數最高，血清CRP（r=0.318，P=0.000）和纖維蛋白原（r=0.301，P= 0.000）與瘤體大小的相關系數最高。結論腫瘤負荷是影響結直腸癌患者系統(tǒng)性炎癥程度的重要因素，通過術前PLR、血清CRP、纖維蛋白原等系統(tǒng)性炎癥指標能初步評估腫瘤大小及T分期。

結直腸癌；系統(tǒng)性炎癥反應；炎癥指標；臨床病理特征

結直腸癌是我國第3大惡性腫瘤，根治性手術仍是目前主要的治愈手段。隨著多學科綜合診治的不斷深入開展，疾病的治愈率和生存率都獲得了明顯提高。其中術前的全面評估是關鍵一步。近年來腫瘤微環(huán)境的問題越來越受到關注[1]，各種炎癥細胞、炎性介質均是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。已有多項研究表明，系統(tǒng)性炎癥反應與多種腫瘤的術后生存相關[2-5]。因此，將系統(tǒng)性炎癥指標納入結直腸癌術前的綜合評估是值得嘗試的研究方向。本研究通過分析不同系統(tǒng)性炎癥指標與結直腸癌患者臨床病理特征之間的關系，探討結直腸癌患者系統(tǒng)性炎癥程度的影響因素，同時篩選出合適的腫瘤預測因子。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月-2015年8月于浙江省腫瘤醫(yī)院大腸腫瘤外科行根治手術的結直腸癌患者的病例資料。納入標準：經腸鏡活檢后病理診斷明確為結直腸腺癌患者；初治患者；行根治性手術者。排除標準：術前或術中發(fā)現存在肝、肺、腹膜/盆腔種植等遠處轉移；術前接受新輔助放療和/或化療者；近期發(fā)生感染或發(fā)現有感染征象者；合并內科慢性疾病者；有免疫系統(tǒng)疾病史者。實際納入病例300例，其中男性194例，女性106例；年齡20～86歲，中位年齡61歲。

1.2臨床病理特征觀察指標

腫瘤部位、瘤體大小（以瘤體最大徑表示）、侵犯深度、分化程度、脈管癌栓、神經侵犯、淋巴結活檢數及陽性淋巴結數均依據手術記錄和術后病理報告。腫瘤分期參照第7版AJCC/UICC TNM分期標準。

1.3系統(tǒng)性炎癥反應觀察指標

所有納入研究的患者均于手術前1周內采集靜脈血，送浙江省腫瘤醫(yī)院檢驗科行全血細胞計數（包括中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數）、血清白蛋白、血清C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、血漿纖維蛋白原測定。中性粒細胞-淋巴細胞比例（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）定義為中性粒細胞計數除以淋巴細胞計數，血小板-淋巴細胞比例（platelet to lymphocyte ratio，PLR）定義為血小板計數除以淋巴細胞計數。Glasgow預后分數（glasgow prognostic score，GPS）的評分標準如下：CRP和血清白蛋白兩者均異常（CRP≥10 mg/L，白蛋白＜35 g/L）評為2分；只有1項評為1分；2項都正常（CRP＜10 mg/L，白蛋白≥35 g/L）評為0分。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，用t檢驗，計數資料用率表示，用χ2檢驗，多組計量資料采用One-way ANOVA分析，相關性分析用Spearman等級相關分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1系統(tǒng)性炎癥反應指標與腫瘤臨床病理因素的關系

血小板計數、PLR、血清白蛋白在不同腫瘤部位患者中比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。中性粒細胞計數（P=0.000）、血小板計數（P=0.000）、NLR（P= 0.000）、PLR（P=0.000）、血清白蛋白（P=0.000）、CRP（P=0.015）、纖維蛋白原（P=0.000）、GPS評分（P= 0.000）在不同瘤體大小患者中比較差異有統(tǒng)計學意義。NLR（P=0.042）、PLR（P=0.000）、血清白蛋白（P= 0.020）、纖維蛋白原（P=0.001）在不同T分期患者中比較差異有統(tǒng)計學意義。血清白蛋白（P=0.007）、CRP（P=0.002）、GPS評分（P=0.038）、纖維蛋白原（P= 0.002）在不同臨床分期患者中比較差異有統(tǒng)計學意義，值得注意的是炎癥指標均提示Ⅱ期患者較Ⅲ期患者有更顯著的系統(tǒng)性炎癥反應，因為Ⅱ期患者整體的T分期晚于Ⅲ期患者，其余臨床病理因素[包括性別、分化程度、脈管/神經侵犯、N分期、轉移淋巴結比例（metastatic lymph node ratio，LNR）]均未與任何炎癥指標有顯著相關性（P≥0.05）。見表1。

2.2腫瘤部位與瘤體大小/T分期之間的關系

不同腫瘤部位患者瘤體大小及T分期的分布差異分析結果顯示，不同腫瘤部位患者的瘤體大?。≒= 0.001）、T分期（P=0.031）比較差異有統(tǒng)計學意義，右半結腸癌患者的瘤體較大，直腸癌患者的T分期較早。

2.3相同原發(fā)灶瘤荷下淋巴結轉移對系統(tǒng)性炎癥反應的影響

為盡可能排除原發(fā)腫瘤負荷對系統(tǒng)性炎癥反應的干擾，從300例患者中篩選出T3、T4期且瘤體最大徑4～5cm的患者100例，分析該亞組患者的LNR與系統(tǒng)性炎癥反應指標的相關性。結果顯示，該亞組患者的LNR與各炎癥反應指標無顯著相關性（P≥0.05）。見表2。

表1　系統(tǒng)性炎癥反應指標與腫瘤臨床病理因素的關系

續(xù)表1

續(xù)表1

表2　系統(tǒng)性炎癥反應指標與LNR的關系

2.4不同系統(tǒng)性炎癥反應指標和瘤體大小/T分期的相關性比較

血小板計數（P=0.043）、PLR（P=0.001）、GPS評分（P=0.017）、纖維蛋白原（P=0.002）與T分期比較差異有統(tǒng)計學意義，其中PLR（r=0.188）和纖維蛋白原（r=0.182）的相關性較大。中性粒細胞計數（P= 0.000）、血小板計數（P=0.000）、NLR（P=0.000）、PLR（P=0.000）、血清白蛋白（P=0.000）、CRP（P=0.000）、GPS評分（P=0.000）、纖維蛋白原（P=0.000）與瘤體大小相關，其中CRP（r=0.318）和纖維蛋白原（r= 0.301）的相關性較大。見表3。

表3　不同系統(tǒng)性炎癥反應指標與T分期/瘤體大小的相關性

3 討論

隨著個體化治療不斷深入，對腫瘤患者的評估從過去單一的TNM分期，已擴展到包括體能、營養(yǎng)、機體免疫等多個方面。機體炎癥反應與腫瘤的相互作用關系是當前研究熱點[6-7]。目前，探討系統(tǒng)性炎癥反應與腫瘤臨床病理特征相關性的國內外文獻，涵蓋食管癌[2，8]、結直腸癌[5，9-14]、肝癌[7]、膽囊癌[4]、肺癌[15]、乳腺癌[16]、卵巢癌[17]、軟組織肉瘤等[3]不同類型的腫瘤。但不同腫瘤、不同炎癥指標往往得出不同的結論。本研究分析300例結直腸癌患者術前系統(tǒng)性炎癥反應指標與腫瘤臨床病理特征之間的相關性，探究引起腫瘤患者炎癥水平升高的主要臨床病理因素。

在眾多臨床病理參數中，瘤體大?。ū狙芯恳粤鲶w最大徑表示）和T分期都顯示與系統(tǒng)性炎癥指標密切相關。尤其是瘤體大小，幾乎所有炎癥指標的統(tǒng)計結果比較均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。該結果與絕大部分研究結論一致，當然也有少部分研究[3]未得出上述結論。根據進一步的相關性分析結果，比較兩者與各炎癥指標的相關系數，筆者發(fā)現瘤體大小與系統(tǒng)性炎癥反應的關系更為密切。一般認為，瘤體大小與腫瘤負荷直接相關；T分期主要反映腫瘤的侵襲性，與腫瘤負荷存在間接相關；而與腫瘤侵襲性直接相關的諸如淋巴結轉移、脈管/神經侵犯等因素與系統(tǒng)性炎癥水平無明顯相關。由此筆者推測，腫瘤負荷可能是影響結直腸癌患者系統(tǒng)性炎癥反應最主要因素。上述觀點尚未在其他文獻中明確提出，因此需要今后的研究進一步證實。

淋巴結轉移、脈管侵犯等腫瘤侵襲轉移性相關因素與系統(tǒng)性炎癥反應之間的關聯性是最具爭議的問題。支持[2，4，13-15]或不支持[8，11，16]這種關聯的文獻均各占相當的比例。本研究結果均未提示淋巴結轉移以及脈管/神經侵犯與系統(tǒng)性炎癥反應之間存在顯著相關。為了排除瘤體大小及T分期因素的干擾，本研究還進一步篩選出瘤體最大徑在4～5 cm的T3、T4期患者進行分析，結果仍未提示兩者之間存在顯著相關。究其原因，可能是既往研究中納入Ⅳ期患者（本研究未納入Ⅳ期患者）。相較于淋巴結轉移灶，遠處轉移灶的腫瘤負荷往往較大，因而可能影響系統(tǒng)性炎癥反應水平。

綜上所述，腫瘤負荷是影響結直腸癌患者系統(tǒng)性炎癥水平的重要因素，通過術前PLR、CRP、纖維蛋白原等系統(tǒng)性炎癥指標能初步評估腫瘤大小及T分期。本研究不足在于本研究為回顧性分析，一些諸如感染、免疫性疾病、用藥史等信息有可能被忽略，從而干擾研究結論。另外，本研究尚缺乏對患者術后炎癥指標的跟蹤隨訪，有學者已提出術后患者常規(guī)監(jiān)測系統(tǒng)炎癥指標有一定的臨床價值，部分術前炎癥指標異常增高而術后恢復正常的患者可能預示較好的預后[18]，這也為筆者今后的研究提供一種新思路。

[1]QUAIL D F,JOYCE J A.Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis[J].Nat Med,2013,19(11):1423-1437.

[2]WEI X L,WANG F H,ZHANG D S,et al.A novel inflammation-based prognostic score in esophageal squamous cell carcinoma:the C-reactive protein/albumin ratio[J].BMC Cancer,2015, 15(1):1-11.

[3]CHOI E S,KIM H S,HAN I.Elevated preoperative systemic inflammatory markers predict poor outcome in localized soft tissue sarcoma[J].Annals of Surgical Oncology,2014,21(3):778-785.

[4]WU X S,SHI L B,LI M L,et al.Evaluation of two inflammation-based prognostic scores in patients with resectable gallbladder carcinoma.annals of surgical oncology[J].Annals of Surgical Oncology,2014,21(2):449-457.

[5]ISHIZUKAM,NAGATAH,TAKAGIK,etal.Inflammation-based prognostic score is a novel predictor of postoperative outcome in patients with colorectal cancer[J].Annals of Surgery, 2008,246(6):1047-1051.

[6]DIAKOS C I,CHARLES K A,MCMILLAN D C,et al.Cancerrelated inflammation and treatment effectiveness[J].Lancet Oncology,2014,15(11):e493-e503.

[7]KINOSHITA A,ONODA H,IMAI N,et al.The C-reactive protein/albumin ratio,a novel inflammation-based prognostic score, predicts outcomes in patients with hepatocellular carcinoma[J].Annals of Surgical Oncology,2015,22(3):803-810.

[8]KOSUMI K,BABA Y,ISHIMOTO T,et al.Neutrophil/lymphocyte ratio predicts the prognosis in esophageal squamous cell carcinoma patients[J].Surgery Today,2015:1-9.

[9]CHOI K W,HONG S W,CHANG Y G,et al.Inflammation-based score(Glasgow prognostic score)as an independent prognostic factor in colorectal cancer patients[J].Annals of Surgical Treatment&Research,2014,86(6):309-313.

[10]POWELL A G,WALLACE R,MCKEE R F,et al.The relationship between tumour site,clinicopathological characteristics and cancer-specific survival in patients undergoing surgery for colorectal cancer[J].Colorectal Dis,2012,14(12):1493-1499.

[11]OZDEMIR Y,AKIN M L,SUCULLU I,et al.Pretreatment neutrophil/lymphocyte ratioasaprognosticaidincolorectal cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(6):2647-2650.

[12]SHIBUTANI M,MAEDA K,NAGAHARA H,et al.The prognostic significance of a postoperative systemic inflammatory response in patients with colorectal cancer[J].World Journal of Surgical Oncology,2015,13(1):1-8.

[13]李蜀華,冷蔚.C反應蛋白與結直腸癌病理分期的關系探討[J].西部醫(yī)學,2012,24(10):1932-1934.

[14]汪曉東,劉丹,呂東昊,等.結直腸癌血清纖維蛋白原和炎性介質、腫瘤標志物的術前診斷價值[J].腫瘤防治研究,2010,37(5): 566-569.

[15]ZHANG H,XIA H,ZHANG L,et al.Clinical significance of preoperative neutrophil-lymphocyte vs platelet-lymphocyte ratio in primary operable patients with non-small cell lung cancer[J]. Am J Surg,2015,210(3):526-535.

[16]KOH C H,BHOO-PATHY N,NG K L,et al.Utility of pretreatmentneutrophil-lymphocyteratioandplatelet-lymphocyte ratio as prognostic factors in breast cancer[J].Br J Cancer, 2015,113(1):150-158.

[17]ZHANG W W,LIU K J,HU G L,et al.Preoperative platelet/ lymphocyte ratio is a superior prognostic factor compared to other systemic inflammatory response markers in ovarian cancer patients[J].Tumor Biology,2015:36(11):8831-8837.

[18]GUTHRIE G J,ROXBURGH C S,FARHAN-ALANIE O M,et al.Comparison of the prognostic value of longitudinal measurements of systemic inflammation in patients undergoing curative resection of colorectal cancer[J].British Journal of Cancer,2013, 109(1):24-28.

（申海菊 編輯）

Relationships between preoperative systemic inflammatory response and clinicopathological characteristics in patients with resectable colorectal cancer

Jin-wen Shen,Lu-ying Liu,De-chuan Li,Hai-xing Ju
(Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang 310022,China)

Objective To assess the relationships between preoperative systemic inflammatory response markers and clinicopathological characteristics in patients with resectable colorectal cancer.Methods A total of 300 patients who underwent radical operation for colorectal cancer were reviewed.The data of those patients including neutrophil count,lymphocyte count,platelet count,neutrophil-lymphocyte ratio(NLR), platelet-lymphocyte ratio(PLR),serum albumin,serum C reactive protein(CRP),Glasgow prognostic score (GPS),plasma fibrinogen and clinicopathological characteristics were collected,and their relationships were analyzed.Results There were significant differences in neutrophil count(P=0.000),platelet count(P=0.000), NLR(P=0.000),PLR(P=0.000),serum albumin(P=0.000),serum CRP(P=0.015),GPS(P=0.000)and plasma fibrinogen(P=0.000)among the groups with different tumor size.There were significant differences in NLR(P=0.042),PLR(P=0.000),serum albumin(P=0.02)and plasma fibrinogen(P=0.001)among the groups in different T stages.PLR(r=0.188,P=0.001)and plasma fibrinogen(r=0.182,P=0.002)had higher correlation coefficients with T stage,while serum CRP(r=0.318,P=0.000)and plasma fibrinogen(r= 0.301,P=0.000)were in close correlations with tumor size.Conclusions Tumor burden is an important factor influencing systemic inflammation in colorectal cancer patients.Preoperative systemic inflammatory markerssuch as PLR,serum CRP and plasma fibrinogen could be used to preliminarily evaluate tumor size and T stage.

colorectal cancer;systemic inflammatory response;inflammatory marker;clinicopathological characteristic

R735.3

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.21.018

1005-8982（2016）21-0087-07

2016-01-15

劉魯迎，E-mail：luyingliu@163.com；Tel：0571-88128142