吳暉，史靜琤，歐陽(yáng)取長(zhǎng)，謝寧，田璨，劉妮，曾化桂

（1.中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，湖南 長(zhǎng)沙 410078；2.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013）

130例乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)患者預(yù)后相關(guān)因素分析

吳暉1，史靜琤1，歐陽(yáng)取長(zhǎng)2，謝寧2，田璨2，劉妮2，曾化桂2

（1.中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，湖南 長(zhǎng)沙 410078；2.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013）

目的通過(guò)回顧性分析早期乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)患者的病例資料，探討早期乳腺癌患者術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。方法選取2008～2009年該院收治的共130例早期乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)患者的臨床、病理及預(yù)后資料，分析其臨床特點(diǎn)、胸壁復(fù)發(fā)時(shí)間，Kaplan-Meier法、雌激素受體法計(jì)算患者無(wú)瘤生存率，COX模型行多因素分析。結(jié)果3、5年無(wú)瘤生存率分別為58.4%和33.7%，3、5年總體生存率為91.4%和83.9%，中位發(fā)病年齡為45歲，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為25個(gè)月，中位生存時(shí)間為56個(gè)月。預(yù)后相關(guān)因素的COX分析顯示，腫瘤分期、腫瘤細(xì)胞分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、C雌激素受體B-2表達(dá)、雌激素受體、孕激素受體及Ki-67表達(dá)是影響患者5年總體生存率的因素（P=0.006、0.015、0.008、0.005、0.024、0.019和0.028）。結(jié)論腫瘤分期晚、腫瘤細(xì)胞分化程度低、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、C雌激素受體B-2陽(yáng)性表達(dá)、雌激素受體和孕激素受體低表達(dá)及Ki-67高表達(dá)是影響患者5年總體生存率的相關(guān)因素，對(duì)存在上述危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)根據(jù)患者情況選擇個(gè)體化治療方案，改善患者預(yù)后。

乳腺癌；胸壁復(fù)發(fā)；預(yù)后；因素分析

目前，乳腺癌成為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，已經(jīng)嚴(yán)重威脅著女性的身心健康。隨著我國(guó)普查工作的開(kāi)展，乳腺癌的早期篩查得到廣泛的開(kāi)展，然而其死亡率仍較高，而術(shù)后的局部復(fù)發(fā)也是其重要因素。研究表明，早期乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)占乳腺癌局部復(fù)發(fā)的50%以上[1]，因此如何及早發(fā)現(xiàn)和有效預(yù)防乳腺癌患者術(shù)后出現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)，是提高早期乳腺癌患者術(shù)后生存率的關(guān)鍵。本研究收集本院2008～2009年早期乳腺癌胸壁復(fù)發(fā)患者的臨床資料，旨在分析早期乳腺癌改良根治術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)的影響因素，以便于臨床預(yù)防策略的有效實(shí)施及治療計(jì)劃的合理選擇，從而進(jìn)一步改善該類(lèi)患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2008年1月-2009年12月本院收治的130例早期乳腺癌術(shù)后僅出現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)患者為研究對(duì)象，均通過(guò)病理確診。全部病例為女性；年齡26～72歲，平均（47.1±15.9）歲，中位發(fā)病年齡43歲；未絕經(jīng)73例，絕經(jīng)57例；一級(jí)親屬患乳腺癌者47例，未患乳腺癌者83例；腫瘤≤2 cm（T1）45例，2～5 cm（T2）61例，＞5 cm（T3）24例；原發(fā)腫瘤TNM分期（AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)）中Ⅰ期42例，Ⅱ期60例，Ⅲ期28例；單純癌14例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌98例，浸潤(rùn)性小葉癌8例，髓樣癌3例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌2例，黏液腺癌5例；高分化35例，中分化52例，低分化43例；腋窩淋巴結(jié)（有癌轉(zhuǎn)移為陽(yáng)性，無(wú)轉(zhuǎn)移為陰性）者陰性者28例，陽(yáng)性者102例；雌激素受體（estrogen receptors，ER）陽(yáng)性者（+）96例，ER陰性者（-）34例；孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性者（+）91例，PR陰性（-）39例；人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，CerbB-2）陽(yáng)性41例，CerbB-2陰性89例；腫瘤細(xì)胞增殖抗原（Ki-67）陽(yáng)性82例，Ki-67陰性48例。所有患者原發(fā)腫瘤均行常規(guī)乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后行化學(xué)治療（化療）117例，放射治療（放療）95例，內(nèi)分泌治療106例，靶向治療41例。

1.2隨訪(fǎng)及評(píng)價(jià)指標(biāo)

本研究通過(guò)門(mén)診復(fù)查、電話(huà)、信件或網(wǎng)絡(luò)調(diào)研等方式對(duì)入組后的早期乳腺癌術(shù)后僅出現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)日期選自患者接受乳腺癌改良根治術(shù)后開(kāi)始，截至?xí)r間為2014年12月或者患者死亡、失訪(fǎng)日期。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)包括：年齡、月經(jīng)及生育情況，一級(jí)家屬患乳腺癌情況，腫瘤分期及大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，病理類(lèi)型，ER、PR、CerbB-2和Ki-67是否陽(yáng)性。無(wú)瘤生存期定義為早期乳腺癌患者經(jīng)過(guò)根治性治療后到腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或其他原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，總生存期是指從早期乳腺癌手術(shù)后第1天開(kāi)始到因各種原因死亡或末次隨訪(fǎng)的時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間比較用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算患者無(wú)瘤生存率及總生存率，對(duì)生存率進(jìn)行單因素分析，對(duì)無(wú)瘤生存期進(jìn)行COX回歸模型（Backward Wald）多因素分析，對(duì)患者年齡、絕經(jīng)情況、家族史、腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤細(xì)胞分化程度、病理類(lèi)型、ER、PR、CerbB-2及Ki-67表達(dá)、淋巴結(jié)陽(yáng)性、是否化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等因素進(jìn)行COX風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪(fǎng)情況

截至?xí)r間為2014年12月31日，共得到隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)126例，失訪(fǎng)4例，隨訪(fǎng)率為96.9%，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為45個(gè)月（7～84個(gè)月）。至隨訪(fǎng)結(jié)束，本組病例中41例患者死亡，生存85例，死亡率為31.5%。

2.2總體生存情況

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，隨訪(fǎng)期間共有41例患者死亡，生存85例，生存率65.4%，最長(zhǎng)隨訪(fǎng)84個(gè)月。全組患者1、3及5年無(wú)瘤生存率分別為91.5%、58.4%和33.7%，中位無(wú)瘤生存時(shí)間為25個(gè)月。全組患者1、3及5年總生存率分別為99.2%、91.4%和83.9%，中位生存時(shí)間為56個(gè)月。見(jiàn)圖1、2。

2.3轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率

隨訪(fǎng)期間，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移102例，占92.9%。中位無(wú)瘤生存期為25個(gè)月，中位總生存期為56個(gè)月。全組Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為75.0%、81.7%和95.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1　無(wú)瘤生存率曲線(xiàn)圖

圖2　生存率曲線(xiàn)圖

2.4早期乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)患者無(wú)瘤生存率相關(guān)因素的COX多因素分析

結(jié)果顯示，早期乳腺癌胸壁復(fù)發(fā)患者5年無(wú)瘤生存率與患者年齡、絕經(jīng)情況、一級(jí)親屬患乳腺癌情況、腫瘤大小及是否放化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療無(wú)相關(guān)（P＞0.05），而與腫瘤分期、腫瘤細(xì)胞分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CerB-2、ER、PR及Ki-67表達(dá)相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)附表。

附表早期乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)患者生存率相關(guān)因素的COX多因素分析

3 討論

乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)是指手術(shù)治療后出現(xiàn)胸壁和/或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá)10%～30%，其中胸壁復(fù)發(fā)所占比例最高，是影響乳腺癌患者術(shù)后生存率的重要因素[1]。胸壁復(fù)發(fā)多發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)，局部復(fù)發(fā)后約60.8%～80.0%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以肺、骨及肝臟轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，最后多遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而死亡[2]。目前研究表明，影響乳腺癌患者生存及預(yù)后的因素主要包括兩類(lèi)：第一類(lèi)是臨床病理因素，其中包括患者發(fā)病年齡、月經(jīng)初潮及絕經(jīng)情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、激素表達(dá)情況、腫瘤大小及分化程度等；另一類(lèi)是治療相關(guān)因素。乳腺癌是全身性疾病，其病變部位不僅僅局限于乳腺組織，因此在治療過(guò)程中需要采用合理規(guī)范的綜合性治療[3]。

乳腺癌是一種全身性疾病，胸壁復(fù)發(fā)是乳腺癌可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的征象。乳腺癌胸壁復(fù)發(fā)患者生物學(xué)行為和預(yù)后有顯著的不同，其生存率有很大差異。本組病例中顯示，患者出現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)的時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)到96個(gè)月，而最短只有5個(gè)月。生存時(shí)間最短的也只有20個(gè)月。

有文獻(xiàn)表明，青年患者乳腺癌較中老年乳腺癌具有更高的組織學(xué)分級(jí)和臨床分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也更高并且轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目更多，腫瘤的惡性程度及侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后相對(duì)更差[4-5]。而也有研究認(rèn)為發(fā)病年齡并不是乳腺癌的相關(guān)預(yù)后因素。本次研究發(fā)現(xiàn)，年齡與早期乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)患者預(yù)后無(wú)相關(guān)。同時(shí)，患者的絕經(jīng)情況、一級(jí)親屬患乳腺癌情況也與該類(lèi)患者預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)。

臨床分期對(duì)腫瘤的生存期起著重要提示作用，其在判斷乳腺癌預(yù)后方面也起著重要作用[6]。同時(shí)，原發(fā)腫瘤的大小也被認(rèn)為與乳腺癌出現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移、生存率有著密切聯(lián)系，被認(rèn)為是乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。原發(fā)灶的增大將導(dǎo)致浸潤(rùn)范圍擴(kuò)大，潛在的微小病灶增多，使得術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)增多。本次研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，臨床分期與早期乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)預(yù)后相關(guān)，而腫瘤大小與術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)呈現(xiàn)正相關(guān)，而與預(yù)后無(wú)相關(guān)，可能與臨床病例數(shù)不足有關(guān)。乳腺癌的病理類(lèi)型、組織學(xué)分級(jí)和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等臨床病理特征也是反映乳腺癌惡性程度的直接指標(biāo)，也決定其臨床進(jìn)展和預(yù)后。本次研究筆者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分化程度及淋巴結(jié)陽(yáng)性均與早期乳腺癌胸壁復(fù)發(fā)預(yù)后有關(guān)。

乳腺癌患者腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)異常是其存在一系列腫瘤異質(zhì)性的基礎(chǔ)，而相關(guān)基因的表達(dá)在乳腺癌的預(yù)后中起到提示作用[6-7]。ER是一個(gè)由激素結(jié)合蛋白分子成的二聚體，而PR是雌激素作用的最終產(chǎn)物。研究表明，ER、PR與患者的生存率呈正相關(guān)，是乳腺癌最重要的預(yù)后影響因素之一[8-9]。CerbB-2能從蛋白質(zhì)水平上調(diào)腫瘤細(xì)胞趨化因子受體CXCR4的表達(dá)，后者則進(jìn)一步介導(dǎo)腫瘤的轉(zhuǎn)移[10]。在人類(lèi)乳腺癌組織中CerB-2和CXCR4的表達(dá)呈正相關(guān)，而且CXCR4的高水平表達(dá)往往預(yù)示著癌癥患者預(yù)后不良，生存率低下[11-12]。Ki-67是反映腫瘤細(xì)胞增殖的指標(biāo)，其數(shù)值越高，腫瘤的惡性程度越高，發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率也越大，預(yù)后相對(duì)越差[13]。本研究中Ki-67是乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

乳腺癌術(shù)后輔助放療和化療可延長(zhǎng)術(shù)后無(wú)瘤生存期，輔助放療明顯降低局部復(fù)發(fā)率，因此乳腺癌綜合治療對(duì)降低胸壁復(fù)發(fā)具有重要作用[14]。在乳腺癌的治療過(guò)程中，不僅要手術(shù)局部治療徹底，而且需要重視術(shù)前、術(shù)后的綜合治療，包括手術(shù)前后的化療、放療和其他治療[14-15]。放療是乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)的重要治療手段，包括局部小野照射和全胸壁照射[16-17]。目前，乳腺癌診療指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)化治療是在手術(shù)根治的基礎(chǔ)上，配合術(shù)后輔助放化療、內(nèi)分泌治療及靶向生物免疫治療，并結(jié)合患者實(shí)際情況再給予相應(yīng)調(diào)整，從而改善患者生存率。本次研究中早期乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)患者由于均于術(shù)后采取規(guī)范的術(shù)后輔助放化療、內(nèi)分泌及靶向治療，因此并未發(fā)現(xiàn)放化療與該類(lèi)患者預(yù)后有相關(guān)性。

總之，本次研究結(jié)果顯示，腫瘤分期晚、腫瘤細(xì)胞分化程度低、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CerbB-2陽(yáng)性表達(dá)、ER和PR低表達(dá)、Ki-67高表達(dá)是影響患者5年總體生存率的相關(guān)因素，對(duì)存在上述危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)根據(jù)患者情況選擇個(gè)體化治療方案，改善患者預(yù)后。

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（申海菊 編輯）

Analysis of prognostic factors in 130 breast cancer patients with chest wall recurrence after mastectomy

Hui Wu1,Jing-cheng Shi1,Qu-chang Ouyang2,Ning Xie2,Can Tian2,Ni Liu2,Hua-gui Zeng2
(1.Department of Epidemiology and Medical Statistics,Xiangya School of Public Health, Central South University,Changsha,Hunan 410078,China;2.Hunan Cancer Hospital, Changsha,Hunan 410013,China)

Objective To retrospectively analyze the data of the cases of early-stage breast cancer with chest wall recurrence after mastectomy,and to analyze the factors correlated to their prognosis.Methods The clinical,pathological and prognostic data of 130 cases with chest wall recurrence after mastectomy for earlystage breast cancer from 2008 to 2009 in this hospital were analyzed and the clinical features were observed during follow-up.The disease-free survival rate was analyzed by Kaplan-Meier method and the multivariate analysis was executed by COX model.Results The 3-and 5-year disease-free survival rates of these patients were 58.4%and 33.7%,respectively.The 3-and 5-year overall survival rates of these patients were 91.4% and 83.9%,respectively.Median age was 45 years.The median recurrence time was 25 months and the median survival time was 56 months.COX regression analysis showed that tumor stage,tumor differentiation, lymph node metastasis,the expressions of CerbB-2,ER,PR and Ki-67 were the factors that affected the overall 5-year survival rate of the patients with chest wall recurrence after mastectomy for early-stage breast cancer(P=0.006,0.015,0.008,0.005,0.024,0.019 and 0.028 respectively).Conclusions In the early breast cancer patients with chest wall recurrence after mastectomy,late tumor stage,poor differentiation,lymph node metastasis,positive CerbB-2 expression,high expression of Ki-67,and low expressions of ER and PR are thefactors affecting the overall 5-year survival rate.Thus for the patients with such risk factors,individualized treatment programs should be chosen according to the actual situation to improve prognosis.

breast cancer;chest wall recurrence;prognosis;factor analysis

R737.9

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.21.028

1005-8982（2016）21-0131-05

2015-11-17

史靜琤，E-mail：jingzhengs@126.com；Tel：13574817298