趙麗娟

【摘要】 目的 對(duì)比分析枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效和安全性。方法 122例早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫?；純海?隨機(jī)分為觀察組（給予枸櫞酸咖啡因治療）和對(duì)照組（給予氨茶堿治療）， 各61例。比較兩組的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組用藥后3 d內(nèi)呼吸暫停發(fā)生次數(shù)（12.82±2.87）次少于對(duì)照組的（14.21±2.66）次， 用藥時(shí)間（14.41±3.85）d短于對(duì)照組的（17.12±4.61）d（P<0.05）。觀察組消化功能紊亂、高血糖發(fā)生率（8.2%、4.9%）低于對(duì)照組（21.3%、18.0%）（P<0.05）。結(jié)論 枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停， 療效優(yōu)于氨茶堿， 不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

【關(guān)鍵詞】 枸櫞酸咖啡因；氨茶堿；早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.27.001

【Abstract】 Objective To compare and analyze clinical effect and safety by caffeine citrate and aminophylline in the treatment of primary apnea of prematurity. Methods A total of 122 infants with primary apnea of prematurity were randomly divided into observation group （received caffeine citrate for treatment） and control group （received aminophylline for treatment）， with 61 cases in each group. Comparison was made between curative effects and adverse reactions between the two groups. Results The observation group had less occurred apnea times within 3 d of medication as （12.82±2.87） times than （14.21±2.66） times of the control group， and it had shorter medication time as （14.41±3.85） d than （17.12±4.61） d of the control group （P<0.05）. The observation group had lower incidences of digestive disorders and hyperglycemia （8.2%， 4.9%） than the control group（21.3%， 18.0%） （P<0.05）. Conclusion Caffeine citrate provides better curative effect than aminophylline in treating primary apnea of prematurity， along with lower incidence of adverse reactions.

【Key words】 Caffeine citrate； Aminophylline； Primary apnea of prematurity

早產(chǎn)兒呼吸暫停在胎齡<37周的新生兒中是一種常見的情況；在出生體重<1000 g的早產(chǎn)兒中發(fā)生率約為90%， 在出生體重<2500 g的新生兒中發(fā)生率為25%[1]。國外早在20多年前就開始應(yīng)用咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停， 而國內(nèi)因藥物供應(yīng)的限制等因素所影響， 自2013年10月開始臨床應(yīng)用枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停。本文對(duì)應(yīng)用枸櫞酸咖啡因和氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停進(jìn)行了臨床對(duì)比研究， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2014年1月～2016年3月本院產(chǎn)科出生的122例早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停患兒作為研究對(duì)象， 隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組， 各61例。觀察組男33例， 女28例；胎齡28～35周， 平均胎齡（31.6±1.6）周；出生體重1200～2900 g， 平均出生體重（1820±520）g。對(duì)照組男31例， 女30例；胎齡28～35周， 平均胎齡（31.1±1.4）周；出生體重1150～2820 g， 平均出生體重（1910±660）g。兩組患兒一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。

1. 2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 入選患兒均符合原發(fā)性呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)：呼吸停止時(shí)間>20 s， 伴有心率減慢<100次/ min或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下， 且入組時(shí)無引起呼吸暫停發(fā)作的相關(guān)疾病[2]。

1. 3 治療方法 所有由產(chǎn)科轉(zhuǎn)入新生兒病區(qū)的入選病例均按早產(chǎn)兒常規(guī)處理， 予溫箱保暖、靜脈營養(yǎng)支持和經(jīng)口喂養(yǎng)、應(yīng)用維生素K1預(yù)防新生兒出血癥等?；純涸谑状伟l(fā)生呼吸暫停后給予托背、刺激足底、給氧處理后即開始給予藥物治療。觀察組枸櫞酸咖啡因首劑劑量為20 mg/kg， 30 min靜脈注射；24 h后給予維持量5 mg/（kg·d）， 靜脈注射10 min， 1 次/d。對(duì)照組氨茶堿首劑劑量為5 mg/kg， 12 h后給予維持量2 mg/kg， 每8～12小時(shí)1次， 靜脈注射。所有入選病例連續(xù)監(jiān)測7 d無再發(fā)呼吸暫停則予停藥。治療期間如呼吸暫停仍頻發(fā)者， 則同時(shí)應(yīng)用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣或同步間歇指令通氣（SIMV）模式下呼吸機(jī)輔助通氣治療。

1. 4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 使用新生兒監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測兩組患兒的呼吸、心率及經(jīng)皮血氧飽和度， 若患兒出現(xiàn)呼吸暫停， 則予刺激足底、托背等處理， 并實(shí)時(shí)記錄呼吸暫停發(fā)生的次數(shù)。若患兒處于SIMV模式下呼吸機(jī)輔助通氣治療， 則通過回放呼吸機(jī)的參數(shù)記錄， 觀察患兒有否超>20 s無自主呼吸觸發(fā)呼吸機(jī)送氣， 若有此情況， 則記錄為1次呼吸暫停。并同時(shí)觀察、記錄患兒是否出現(xiàn)心動(dòng)過速、消化功能紊亂、高血糖、煩躁激惹等不良反應(yīng)， 直到停藥為止。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 治療效果 觀察組患兒用藥后3 d內(nèi)呼吸暫停發(fā)生次數(shù)少于對(duì)照組， 用藥時(shí)間短于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表2。

2. 2 不良反應(yīng) 觀察組患兒消化功能紊亂、高血糖發(fā)生率低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）；兩組心動(dòng)過速、煩躁激惹發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平的不斷提高和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）的普遍建立， 早產(chǎn)兒的存活率得以逐年提高， 但隨著早產(chǎn)兒在NICU中患兒比例的提高， 其最普遍出現(xiàn)的早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停也成為NICU最亟待解決的問題。早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停為早產(chǎn)兒呼吸中樞不成熟引起通氣調(diào)控障礙， 導(dǎo)致呼吸通氣反應(yīng)受損和（或）上氣道通暢無法維持。新生兒呼吸中樞需至校正胎齡43～44周時(shí)才會(huì)成熟[3]。因此， 對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療時(shí)間較長， 且受條件所限， 此前國內(nèi)所應(yīng)用的藥物和輔助呼吸設(shè)備均與國外有所差距。國內(nèi)外對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停的處理， 目前除了傳統(tǒng)的包括感官刺激、吸氧、溫度控制和體位調(diào)整等一般療法和應(yīng)用有創(chuàng)或無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣外， 都集中在應(yīng)用甲基黃嘌呤類藥物上， 這類藥物包括國內(nèi)傳統(tǒng)應(yīng)用的茶堿、氨茶堿、多索茶堿， 還有國外已應(yīng)用20余年， 但國內(nèi)僅應(yīng)用了2年余的枸櫞酸咖啡因。

甲基黃嘌呤類藥物是非選擇性腺苷受體拮抗劑， 其作用機(jī)制主要是通過刺激呼吸中樞， 增加每分通氣量， 提高對(duì)二氧化碳的敏感性來達(dá)到興奮呼吸， 解除呼吸抑制的目的， 同時(shí)能刺激膈肌收縮， 減輕膈肌疲勞， 并改善呼吸肌收縮力， 增加心臟排出， 改善氧合作用[4]。氨茶堿在治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效早已得到認(rèn)同， 但其安全范圍較窄， 通常血藥濃度>5 mg/L能產(chǎn)生有效性， 當(dāng)血藥濃度>13 mg/L即可產(chǎn)生毒性作用， 且容易出現(xiàn)煩躁激惹、心動(dòng)過速、消化功能紊亂和高血糖等不良反應(yīng)[5]。枸櫞酸咖啡因的臨床效應(yīng)濃度為5～20 mg/L， <50 mg/L時(shí)很少出現(xiàn)不良反應(yīng)[4]；同時(shí)因新生兒的肝酶發(fā)育不成熟， 轉(zhuǎn)化功能不足， 枸櫞酸咖啡因在新生兒體內(nèi)的平均半衰期達(dá)到100 h[6]， 因此枸櫞酸咖啡因只需應(yīng)用1次/d， 且在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)才需測定血藥濃度。

在本研究中， 觀察組患兒用藥后3 d內(nèi)呼吸暫停發(fā)生次數(shù)少于對(duì)照組， 用藥時(shí)間短于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。與國外Skouroliakou等[7]、Mohammed等[8]及國內(nèi)許景林等[4]、林春繁等[9]所行研究的結(jié)論基本一致。但同時(shí)也有國內(nèi)的相關(guān)研究提示， 枸櫞酸咖啡因的臨床效果只與氨茶堿相當(dāng)， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5， 10]。因此， 結(jié)合枸櫞酸咖啡因的血藥濃度的安全范圍較寬， 進(jìn)行應(yīng)用不同維持劑量以期達(dá)到比氨茶堿更好的臨床療效的相關(guān)研究已相繼展開， 現(xiàn)有限的研究表明， 使用10 mg/kg體重維持劑量枸櫞酸咖啡因更恰當(dāng)， 既避免了小劑量維持效果差， 又避免了大劑量治療的副作用[11]， 但其不同劑量分別與氨茶堿的療效比較的相關(guān)研究仍有待更大范圍的多中心的研究加以證實(shí)。

在本研究中， 雖然兩組患兒在心動(dòng)過速及煩躁激惹的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率方面無明顯差異， 但觀察組患兒消化功能紊亂、高血糖發(fā)生率低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）， 觀察組患兒更少出現(xiàn)消化功能紊亂和高血糖， 這有利于早產(chǎn)兒盡快從靜脈營養(yǎng)過渡到全胃腸道營養(yǎng)， 有利于減少因靜脈營養(yǎng)致膽汁淤積等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和減少住院費(fèi)用。目前， 國內(nèi)外的相關(guān)研究結(jié)論中， 枸櫞酸咖啡因與氨茶堿相比較各獨(dú)立的臨床不良反應(yīng)有否差異仍不一致， 但總體的不良反應(yīng)率則傾向于枸櫞酸咖啡因比氨茶堿更少[1， 8， 12， 13]。

雖然枸櫞酸咖啡因在國內(nèi)上市至今仍不足3年， 但早在2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒學(xué)組已在《早產(chǎn)兒管理指南》[14]中推薦枸櫞酸咖啡因作為早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治藥物。而在2013年版《歐洲早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征管理指南》[15]對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停的藥物治療中明確早產(chǎn)兒呼吸暫停應(yīng)該使用枸櫞酸咖啡因治療。

綜上所述， 枸櫞酸咖啡因可作為臨床治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停中一線藥物選擇應(yīng)用， 其與氨茶堿相比療效的優(yōu)越性和各獨(dú)立的臨床不良反應(yīng)率的差異性仍在國內(nèi)外不同的研究中存在不同的結(jié)論， 仍有待相關(guān)的大樣本、多中心的研究進(jìn)一步明確之。

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[收稿日期：2016-06-30]