魏　燕，王英萍，張　煒

復(fù)方川麥滴丸制備工藝研究

魏燕，王英萍，張煒＊

復(fù)方川麥滴丸；制備工藝；正交試驗(yàn)

復(fù)方川麥滴丸由川芎、當(dāng)歸、麥冬、紅花四味藥材組成，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效，臨床用于治療心血瘀阻證的冠心病及心絞痛、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、胸悶、胸痛［1］。此方根據(jù)中醫(yī)學(xué)“急則治其標(biāo)”的原則組方，根據(jù)中醫(yī)活血化瘀理論及冠心病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理，應(yīng)用正交設(shè)計(jì)法，以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血流量及增強(qiáng)心肌收縮力為指標(biāo)，篩選而成。川芎，性味辛、溫，歸心包、肝、膽經(jīng)。既活血，又行氣，有“血中氣藥”之稱(chēng)，為君藥。當(dāng)歸，性味甘、辛、溫，歸心、肝、脾經(jīng)。有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，活血止痛之功，為臣藥與川芎為伍，使之功效倍增。麥冬為佐藥，可緩解川芎過(guò)溫過(guò)燥之性［1-4］。本文采用正交試驗(yàn)優(yōu)選復(fù)方川麥滴丸的最佳制備工藝，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　材料與方法

1.1儀器DWJ-2000S5型滴丸實(shí)驗(yàn)機(jī)（山東煙臺(tái)百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司）；電子天平 （梅特勒-托利多AB135-S型）；恒溫水浴箱（北京醫(yī)療設(shè)備廠）；78X-2型四用測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2藥品與試劑聚乙二醇（PEG）6000、PEG4000（藥用，南京威爾化工有限公司）；二甲基硅油（分析純，山東大易化工有限公司）；液體石蠟（分析純，天津市光復(fù)化學(xué)試劑研究所）；玉米油（食用級(jí)，鄒平三星油脂工業(yè)有限公司）；川芎、當(dāng)歸、紅花、麥冬藥材（安徽德昌藥業(yè)飲片有限公司）。

1.3藥物中間體的制備按處方比例稱(chēng)取川芎、當(dāng)歸、紅花、麥冬藥材煎煮3次，每次均加10倍量的水煎煮1 h，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加3倍量乙醇使沉淀，靜置48 h，濾過(guò)，回收乙醇，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.39～1.41（60℃）的稠膏，即得藥物中間體。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)分值及計(jì)算［7］

1.4.1外觀質(zhì)量（a）以滴丸的硬度、圓整度、色澤、粘連拖尾情況為考察指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)分。首先根據(jù)滴丸情況按照由好、較好、一般、較差、差、極差分別給予評(píng)分10、8、6、4、2、0，再根據(jù)各考察指標(biāo)所占權(quán)重計(jì)算總得分（外觀質(zhì)量總得分=硬度得分×0.3+圓整度得分×0.2+色澤得分×0.1+×粘連拖尾得分× 0.4）。

1.4.2重量差異（b）隨機(jī)取滴丸20丸，精密稱(chēng)取總重，求得平均丸重后，再精密稱(chēng)定每丸的重量，每丸重量與平均丸重比較，計(jì)算滴丸重量差異（%），取平均值。以最小重量差異Rmin為10分，b=rmin/r× 10。

1.4.3溶散時(shí)限（c）隨機(jī)取滴丸6丸，按照《中國(guó)藥典》（2015年版一部）附錄XIIA崩解時(shí)限檢查法進(jìn)行測(cè)定，取平均值。以最小溶散時(shí)限Tmin為10分，c=tmin/t×10。

1.4.4綜合評(píng)分計(jì)算方法綜合評(píng)分y=a×0.3+b× 0.4+c×0.3。

2　結(jié)　果

2.1滴丸制備工藝單因素考察

2.1.1基質(zhì)的選擇結(jié)合本實(shí)驗(yàn)藥物性質(zhì)及以往報(bào)道，選擇化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)生理活性、易于藥物熔融和滴制的水溶性基質(zhì)PEG4000、PEG600進(jìn)行考察。以滴丸的重量差異、溶散時(shí)限及外觀質(zhì)量為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行篩選。結(jié)果表明，單獨(dú)以PEG4000為基質(zhì)時(shí)，滴丸太軟，不易成丸；單獨(dú)以PEG6000為基質(zhì)時(shí)，黏性大，拖尾嚴(yán)重，硬度過(guò)大；PEG4000與PEG6000配比在1：2時(shí)，滴丸圓整，硬度好，且溶散時(shí)限及重量差異均合格，由此選定 PEG4000∶PEG6000=1∶2作為滴丸基質(zhì)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.1.2藥物中間體與基質(zhì)混合方式的選擇以藥物中間體與基質(zhì)融合的難易、料液流動(dòng)性來(lái)確立藥物與基質(zhì)的混合方式。方法一：藥物中間體加入熔融的混合基質(zhì)中，攪勻；方法二：藥物中間體與基質(zhì)混合后，熔融，攪勻；方法三：藥物中間體加PEG6000混勻后再加入PEG4000，攪拌均勻。因藥物中間體為稠膏，方法一稠膏損失較多，不易控制藥物中間體與基質(zhì)的比例，且混合時(shí)間較長(zhǎng)；方法二中流動(dòng)性較好，但混合時(shí)間長(zhǎng)；方法三混勻時(shí)間適宜，且流動(dòng)性好。故選擇藥物中間體加PEG6000混勻后再加入PEG4000的方法作為藥物中間體與基質(zhì)混合方式。

表1　不同基質(zhì)對(duì)滴丸成型的影響

2.1.3冷凝劑的選擇冷凝劑是影響滴丸成型的重要因素之一，其表面張力、密度和黏度直接影響滴丸的沉降速度、圓整度等。水溶性基質(zhì)可選擇液體石蠟、二甲基硅油作為冷凝劑。本試驗(yàn)在固定基質(zhì)（PEG4000∶PEG6000=1∶2）的基礎(chǔ)上，以滴丸的圓整度、下降速度、粘連拖尾情況為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)這兩種冷凝劑進(jìn)行考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以液狀石蠟為冷凝劑時(shí)，滴丸下降速度過(guò)快，來(lái)不及收縮，收集到的滴丸圓整度差，呈扁球形，而在二甲基硅油中，滴丸下降速度適中，圓整度好，無(wú)粘連拖尾情況。故選擇二甲基硅油作為冷凝劑。

2.1.4料液溫度的選擇基質(zhì)熔融溫度過(guò)低，與藥物中間體混合時(shí)不易混勻，藥液黏稠，但熔融溫度過(guò)高會(huì)出現(xiàn)色澤加深不易凝固等現(xiàn)象。在固定基質(zhì)（PEG4000∶PEG6000=1∶2）、二甲基硅油為冷凝劑的基礎(chǔ)上，分別保持藥液在70、80、90、100℃條件下滴制，結(jié)果表明：溫度在70、80℃時(shí)，藥液不易混勻，黏稠，滴制時(shí)拖尾嚴(yán)重，滴丸外觀質(zhì)量差；溫度在100℃時(shí)，滴丸色澤明顯加深。故選擇料液溫度在90℃左右。選擇85、90、95℃在后續(xù)正交實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步考察。

2.1.5滴距與的滴速考察滴頭與冷凝劑液面的距離對(duì)滴丸成型有一定的影響，滴距過(guò)小，液滴收縮不完全，冷卻過(guò)快，滴丸完整度差；滴距過(guò)大，液滴容易被跌散而產(chǎn)生小丸，從而影響丸重差異。選擇3、5、8 cm為滴距，以滴丸圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察，結(jié)果表明滴距在5 cm時(shí)滴丸圓整度為最佳。滴速的選擇，將滴速分別控制在20、30、40、50滴/min，以滴丸圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察，結(jié)果表明，滴速在＞40滴/min時(shí)，丸與丸產(chǎn)生粘連，不易分離；在20滴/min時(shí)，生產(chǎn)效率過(guò)低，故選擇滴速在30～40滴/min。在后續(xù)正交試驗(yàn)中進(jìn)一步考察。

2.2正交試驗(yàn)在確定基質(zhì)種類(lèi)及比例、藥物中間體與基質(zhì)混合方式、冷凝劑、滴距的基礎(chǔ)上，選擇對(duì)滴丸成型影響較大的4種因素：藥物中間體與基質(zhì)的配比（A）、料液溫度（B）、冷卻溫度（C）、滴速（D），采用L9（34）正交試驗(yàn)法，以滴丸的外觀質(zhì)量、溶散時(shí)限、重量差異為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選出最佳滴制工藝。正交實(shí)驗(yàn)因素水平表見(jiàn)表2，結(jié)果見(jiàn)表3、4。

表2　正交試驗(yàn)因素水平表

表3　L9（34）試驗(yàn)結(jié)果

表4　正交試驗(yàn)方差分析

由表3、4可知，各因素對(duì)復(fù)方川麥滴丸成型的影響大小順序?yàn)锳＞B＞D＞C（C因素影響最小，以它為誤差進(jìn)行方差分析），其中因素A和B具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)上述試驗(yàn)確定最佳工藝為A2B2C1D2，因C因素影響最小，考慮實(shí)際生產(chǎn)，冷卻溫度控制在C1～C2均可，即藥物中間體與基質(zhì)配比為1∶1．5，料液溫度為90℃，冷卻溫度為15～20℃，滴速為35滴/ min。

2.3驗(yàn)證試驗(yàn)按照最佳工藝制備3批滴丸，所得滴丸呈棕黃色，硬度好，表面光滑圓整，無(wú)氣泡、無(wú)粘連拖尾。溶散時(shí)限均＜10 min，重量差異均＜8%，符合現(xiàn)行藥典規(guī)定，表明所優(yōu)選的工藝合理可行，易于控制，適于復(fù)方川麥滴丸生產(chǎn)。

3　討　論

復(fù)方川麥滴丸是在筆者所在醫(yī)院臨床應(yīng)用多年經(jīng)驗(yàn)方的基礎(chǔ)上優(yōu)化并改變劑型而得，本文旨在確立并優(yōu)化其制備工藝。處方中君藥川芎、臣藥當(dāng)歸含量較高的活性成分均含阿魏酸 （ferulic acid FA），現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，F(xiàn)A具有清除自由基、抑制血小板聚集、抗血栓形成、鈣拮抗、擴(kuò)血管、改善微循環(huán)等多種生理作用［2］，故復(fù)方川麥滴丸以阿魏酸含量作為質(zhì)控指標(biāo)。在提取過(guò)程中為盡可能減少阿魏酸的損失，將藥物中間體制成稠膏備用。因稠膏中含有一定量的水分，所用基質(zhì)用量會(huì)偏低，本試驗(yàn)中選擇藥物中間體與基質(zhì)配比1∶1、1∶1．5、1∶2直接進(jìn)行正交試驗(yàn)。注意在制備藥物中間體時(shí)要稠膏的密度一定要相對(duì)固定，否則將對(duì)藥物中間體與基質(zhì)配比產(chǎn)生很大影響，從而影響滴丸的滴制。

基質(zhì)的應(yīng)用是影響滴丸成型的重要因素，PEG是目前應(yīng)用最廣的一類(lèi)水溶性基質(zhì)，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)生理活性、易與藥物熔融和滴制。本試驗(yàn)以PEG4000、PEG6000作為基質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果PEG4000∶PEG6000=1∶2時(shí)，得到的滴丸質(zhì)量最佳，故選擇PEG4000∶PEG6000=1∶2作為滴丸基質(zhì)。

本試驗(yàn)在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步采用正交試驗(yàn)對(duì)復(fù)方川麥滴丸的制備工藝進(jìn)行研究，最終確定滴丸的最佳制備工藝為：以 PEG4000－PEG6000（1∶2）為基質(zhì)，二甲基硅油為冷凝劑，藥物中間體與基質(zhì)配比為1∶1．5，料液溫度為90℃，冷卻溫度為15～20℃，滴速為35滴/min。滴距5 cm。所優(yōu)選的工藝合理可行，易于控制，為復(fù)方川麥滴丸的制劑室生產(chǎn)提供依據(jù)，也為工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

［1］國(guó)家藥典委員會(huì)．中國(guó)藥典（一部）［M］．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：40，133．

［2］梁娜，孫少平．阿魏酸的研究進(jìn)展［J］．黑龍江中醫(yī)藥，2009，3（1）：39－40．

［3］黃兆勝．中藥學(xué)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：303－304．

［4］夏泉．當(dāng)歸的藥理作用研究進(jìn)展［J］．時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2004，15（1）：64－66．

［5］王新鳳，蘇婷婷，傅春升．連參滴丸制備工藝的優(yōu)選［J］．山東醫(yī)藥，2015，55（38）：88－90．

［6］倪素麗，李曉艷．川參滴丸成型工藝研究［J］．山西醫(yī)藥雜志，2014，43（17）：2080－2082．

［7］鞠建峰，魏永利．川蘇救心滴丸成型工藝研究［J］．中國(guó)生化藥物雜志，2015（35）：173－180．

［2016－05－20收稿，2016－06－16修回］

［本文編輯：劉一洋］

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10.14172/j.issn1671-4008.2016.11.023

264002山東煙臺(tái)，解放軍107醫(yī)院（魏燕，王英萍，張煒）

張煒，Email：1575499092@qq.com