郭美紅，李海濤，祝　賀，楊蓉婭

· 中醫(yī)中藥 ·

中藥單體與抗真菌藥物協(xié)同作用的研究進(jìn)展

郭美紅，李海濤，祝賀，楊蓉婭

隨著真菌感染發(fā)生率的逐年上升以及真菌耐藥性問(wèn)題的日益突出，其治療一直是國(guó)內(nèi)外研究關(guān)注的重點(diǎn)。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)多種中藥單體具有抗真菌活性且與目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物有協(xié)同作用。該文對(duì)生物堿類(lèi)、酚類(lèi)、黃酮類(lèi)中藥單體與抗真菌藥物的協(xié)同作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

中藥單體；抗真菌藥物；協(xié)同作用

郭美紅

目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物雖然在有效控制真菌感染方面發(fā)揮著巨大的作用，但其抗菌譜不夠廣且多數(shù)存在不良反應(yīng)，加上真菌耐藥性日趨嚴(yán)重，使得抗真菌藥物治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的思路和研究新的抗真菌藥物。近年國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥單體與抗真菌藥物協(xié)同抗真菌作用的研究已取得很大進(jìn)展。本文就涉及生物堿類(lèi)、酚類(lèi)、黃酮類(lèi)中藥單體與抗真菌藥物的協(xié)同作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1　生物堿類(lèi)中藥單體與抗真菌藥物的協(xié)同作用

生物堿類(lèi)中藥單體是目前抗真菌中藥單體中最重要的一部分，包括鹽酸小檗堿、漢防己甲素等。小檗堿是一種重要的生物堿類(lèi)中藥單體，是我國(guó)傳統(tǒng)中藥，可從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取。有研究探索了小檗堿衍生物KR-72抗真菌的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)KR-72可顯著的改變新型隱球菌基因的轉(zhuǎn)錄配置，影響超過(guò)2 000個(gè)基因的表達(dá)；與轉(zhuǎn)錄和翻譯相關(guān)的基因通常被上調(diào)，但和細(xì)胞骨架、細(xì)胞內(nèi)交換、脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因被下調(diào)；KR-72對(duì)新型隱球菌生長(zhǎng)必要基因MGE1的調(diào)控可使新型隱球菌生長(zhǎng)周期縮短或DNA修復(fù)系統(tǒng)受損，進(jìn)而減弱其生存能力[1]。姜遠(yuǎn)英等[2,3]的研究表明小檗堿與氟康唑在體外有很好的協(xié)同抗氟康唑耐藥的白念珠菌作用。微量液基稀釋法結(jié)果顯示小檗堿與氟康唑?qū)Π啄罹甑淖畹鸵志鷿舛龋╩inimal inhibitory concentration，MIC80）值分別為16 μg/ml、64 μg/ml，聯(lián)用1 μg/ml的小檗堿后氟康唑?qū)Π啄钪榫腗IC80從64 μg/ml降低到0.5 μg/ml，使氟康唑?qū)Π啄钪榫腗IC80值降低128倍，小檗堿聯(lián)用氟康唑抗白念菌株的部分抑菌濃度指數(shù)（fractional inhibitory concentration index，F(xiàn)ICI）值為0.07，兩藥相互作用表現(xiàn)為協(xié)同。進(jìn)一步的研究表明，線粒體需氧呼吸的改變以及內(nèi)源性活性氧的增多有助于氟康唑聯(lián)合小檗堿抗氟康唑耐藥的白念珠菌的協(xié)同作用，小檗堿可能是通過(guò)阻滯轉(zhuǎn)錄因子與耐藥基因CDR1的順勢(shì)作用元件結(jié)合來(lái)抑制由氟康唑誘發(fā)的白念珠菌CDR1的轉(zhuǎn)錄活化。傅子晉[4]的研究表明，小檗堿與咪康唑體外有很好的協(xié)同抗咪康唑耐藥的白念珠菌作用。棋盤(pán)微量稀釋法結(jié)果顯示小檗堿與咪康唑?qū)ζ淠退幇啄钪榫?8的MIC90值分別為32 μg/ml、＞16 μg/ml，聯(lián)用1 μg/ml的小檗堿后咪康唑?qū)ζ淠退幇啄钪榫?8的MIC90值從＞16 μg/ml降低到2 μg/ml，使咪康唑?qū)ζ淠退幇啄钪榫?8的MIC90值降低8倍以上，小檗堿聯(lián)用咪康唑抗咪康唑耐藥白念珠菌18的FICI值為0.094，兩藥相互作用表現(xiàn)為協(xié)同。權(quán)華等[5]建立了遠(yuǎn)交系小鼠ICR系統(tǒng)性真菌感染模型，觀察不同劑量的鹽酸小檗堿與氟康唑協(xié)同作用于抗耐藥白念珠菌感染小鼠的存活時(shí)間。結(jié)果顯示單用小檗堿組平均存活時(shí)間3.5 d，空白對(duì)照組為3.4 d，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；氟康唑組平均存活時(shí)間9.9 d，與小檗堿組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組的平均存活時(shí)間分別為12.7 d、 16.1 d、18.7 d。說(shuō)明鹽酸小檗堿與氟康唑合用有協(xié)同抗耐藥白念珠菌的作用。漢防己甲素是從中藥漢防己的塊根中提取的一種生物堿，研究發(fā)現(xiàn)其具有較好的抗真菌作用。石建萍等[6]以單純性外陰陰道念珠菌病志愿者為研究對(duì)象，試驗(yàn)性觀察漢防己甲素對(duì)氟康唑外用治療單純性外陰陰道念珠菌病時(shí)真菌清除率的影響。氟康唑聯(lián)用漢防己甲素組和氟康唑單藥組的真菌清除率在治療開(kāi)始的第4 d，分別是52.63% 和12.50:% ；在第5 d，分別是73.68%和31.25% ，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P值分別為0.030和0.018，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　酚類(lèi)中藥單體與抗真菌藥物的協(xié)同作用

近年研究發(fā)現(xiàn)與抗真菌藥物具有協(xié)同作用的酚類(lèi)中藥單體主要有香芹酚、丁香酚、麝香草酚等。天然的香芹酚、丁香酚主要是從香草、丁香等植物中提取，它們的藥理作用廣泛，研究已證實(shí)其均具有良好的抗菌作用。李姝毅等[7]參照CLSI M27-A3方案，測(cè)定出丁香酚對(duì)l3株阿薩希毛孢子菌的MIC值為99.75～399.00 μg/ml，并繪制出不同濃度丁香酚作用下阿薩希毛孢子菌的生長(zhǎng)曲線，結(jié)果表明丁香酚作用后的阿薩希毛孢子茵的生長(zhǎng)明顯受抑制，其作用強(qiáng)弱有明顯的濃度依賴性；掃描電鏡下觀察到丁香酚作用后阿薩希毛孢子茵茵體出現(xiàn)腫脹膨大、干癟變形，部分菌絲胞壁破壞，隨著丁香酚藥液濃度的增加，可見(jiàn)整個(gè)菌絲完全被破壞，胞質(zhì)外溢。有研究發(fā)現(xiàn)香芹酚、丁香酚與氟康唑有協(xié)同抗白念珠菌浮游菌（浮游菌是用標(biāo)準(zhǔn)的方法，收集懸浮于空氣中的活的微生物粒子，通過(guò)專(zhuān)門(mén)的培養(yǎng)基，在適宜的生長(zhǎng)條件下，繁殖到可見(jiàn)的菌落數(shù)。）生長(zhǎng)作用。微量液基稀釋法結(jié)果顯示香芹酚、丁香酚、氟康唑?qū)Π啄钪榫∮尉腗IC值分別為0.25 mg/ml、0.5 mg/ml、0.001 mg/ml，聯(lián)用0.031 mg/ml的香芹酚或丁香酚后氟康唑?qū)Π啄钪榫∮尉腗IC值從0.001 mg/ml降低到0.000 25 mg/ml，使氟康唑?qū)Π啄钪榫∮尉腗IC值降低4倍，香芹酚聯(lián)用氟康唑抗白念珠菌浮游菌的FICI值為0.374，丁香酚聯(lián)用氟康唑抗白念珠菌浮游菌的FICI值為0.312，香芹酚、丁香酚與氟康唑相互作用表現(xiàn)為協(xié)同[8]。麝香草酚是從百里香油、牛至油中提取的一種酚類(lèi)中藥單體，具有宜人香氣和很強(qiáng)的抗菌作用。Khan等[9,10]的研究表明麝香草酚與氟康唑具有協(xié)同抗煙曲霉和紅色毛癬菌的作用。麝香草酚與氟康唑?qū)熐沟腗IC值分別為192 μg/ml、200 μg/ml，聯(lián)用12 μg/ml的麝香草酚后氟康唑?qū)熐沟腗IC值從200 μg/ml降低到25 μg/ml，使氟康唑?qū)熐沟腗IC值降低8倍，麝香草酚聯(lián)用氟康唑抗煙曲霉的FICI值為0.187，兩藥相互作用表現(xiàn)為協(xié)同；麝香草酚與氟康唑?qū)t色毛癬菌的MIC值分別為192 μg/ml、200 μg/ml，聯(lián)用6 μg/ml的麝香草酚后氟康唑?qū)t色毛癬菌的MIC值從200 μg/ml降低到25 μg/ml，使氟康唑?qū)t色毛癬菌的MIC值降低8倍，麝香草酚聯(lián)用氟康唑抗紅色毛癬菌的FICI值為0.156，兩藥相互作用表現(xiàn)為協(xié)同。進(jìn)一步的研究表明麝香草酚可導(dǎo)致酵母菌菌株的細(xì)胞表面疏水性降低，蛋白酶和溶血素生成量減少，還可以抑制細(xì)胞生物膜的形成，這可能是其作用靶點(diǎn)。和厚樸酚是從厚樸或凹葉厚樸等植物中提取的酚類(lèi)中藥單體，其藥理作用廣泛，具有明顯的抗菌作用。Sun等[11]研究了厚樸酚與和厚樸酚對(duì)白念珠菌菌絲生長(zhǎng)的作用，發(fā)現(xiàn)厚樸酚與和厚樸酚可以抑制細(xì)胞黏附、酵母細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫z以及生物膜的形成，這些作用是通過(guò)Ras1-cAMP-Efg1通路實(shí)現(xiàn)的；厚樸酚與和厚樸酚可以延長(zhǎng)被白念珠菌感染的線蟲(chóng)的生存時(shí)間。Jin等[12]的研究表明和厚樸酚與氟康唑具有協(xié)同抗白念珠菌作用。棋盤(pán)稀釋法結(jié)果顯示和厚樸酚與氟康唑?qū)?2株白念珠菌的MIC值分別為64～128 μg/ml、64～＞512 μg/ml，聯(lián)用16～64 μg/ml的和厚樸酚后氟康唑?qū)?2株白念珠菌的MIC值從64～＞512 μg/ml降低到1～4 μg/ml，使氟康唑?qū)?2株白念珠菌的MIC值降低64～128倍，和厚樸酚聯(lián)用氟康唑抗白念珠菌的FICI值為0.125～0.50，兩藥相互作用表現(xiàn)為協(xié)同。

3　黃酮類(lèi)中藥單體與抗真菌藥物的協(xié)同作用

黃芩素是從黃芩的干燥根中提取的一種黃酮類(lèi)中藥單體，是中藥黃芩的主要有效成分，其藥理作用廣泛，具有良好的抗真菌作用。Fu等[13]的研究表明黃芩素與兩性霉素B具有協(xié)同抗白念珠菌作用。棋盤(pán)稀釋法結(jié)果顯示黃芩素與兩性霉素B對(duì)臨床分離的30株白念珠菌MIC50的平均值分別為2 μg/ml、0.375 μg/ml，聯(lián)用0.25 μg/ml的黃芩素后兩性霉素B對(duì)臨床分離的30株白念珠菌MIC50的平均值從0.375 μg/ml降低至0.0117 μg/ml，使兩性霉素B對(duì)臨床分離的30株白念珠菌MIC50平均值降低32倍；黃芩素聯(lián)用兩性霉素B抗臨床分離的30株白念珠菌的FICI平均值為0.187，兩藥相互作用表現(xiàn)為協(xié)同。進(jìn)一步研究表明聯(lián)合應(yīng)用黃芩素與兩性霉素B可增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的反應(yīng)性。聯(lián)合應(yīng)用黃芩素時(shí)，兩性霉素B激活細(xì)胞凋亡蛋白酶活性、誘導(dǎo)編碼白念珠菌細(xì)胞凋亡蛋白酶mRNA基因CaMCA1的表達(dá)作用顯著增強(qiáng)。黃芩苷是從黃芩根中提取分離出來(lái)的一種黃酮類(lèi)化合物，具有顯著的生物活性。楊樹(shù)龍等[14]研究顯示，黃芩苷可以增加白念珠菌的凋亡率，其機(jī)制涉及抑制琥珀酸脫氫酶、Ca2+-Mg2+ATP酶活性，增加胞質(zhì)中Ca2+濃度，破壞白念珠菌超微結(jié)構(gòu)。類(lèi)黃酮是黃酮的一種衍生物，存在于水果、蔬菜、豆類(lèi)和茶葉等許多食源性植物中。一項(xiàng)研究表明類(lèi)黃酮與氟康唑單用對(duì)氟康唑耐藥的熱帶念珠菌無(wú)抗菌作用，但兩藥聯(lián)合有明顯的協(xié)同抗氟康唑耐藥的熱帶念珠菌的作用。棋盤(pán)稀釋法結(jié)果顯示類(lèi)黃酮與氟康唑?qū)?株氟康唑耐藥熱帶念珠菌的MIC 50 平均值分別為＞128 μg/ml、64 μg/ml，聯(lián)用16 μg/ml的類(lèi)黃酮后氟康唑?qū)?株其耐藥熱帶念珠菌的MIC50平均值從64 μg/ml降低到0.25～16 μg/ml，使氟康唑?qū)?株其藥熱帶念珠菌的MIC50平均值降低了4～256倍，類(lèi)黃酮聯(lián)用氟康唑抗6株其耐藥熱帶念珠菌的FICI在0.25～0.38范圍內(nèi)，兩藥相互作用表現(xiàn)為協(xié)同。進(jìn)一步的研究表明類(lèi)黃酮聯(lián)合氟康唑可顯著增加受試菌線粒體的損傷率、DNA損傷頻率以及誘導(dǎo)外源性磷脂絲氨酸的增加，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[15]。

4　其他類(lèi)型中藥單體與抗真菌藥物的協(xié)同作用

大蒜素是由大蒜中的蒜氨酸經(jīng)蒜酶自然催化反應(yīng)所得的一種天然的具有抗菌作用的中藥單體。研究表明大蒜素與兩性霉素B具有協(xié)同抗白念珠菌作用。微量液基稀釋法結(jié)果顯示大蒜素與兩性霉素B對(duì)臨床分離的40株白念珠菌MIC90的平均值分別為128 μg/ml、0.75 μg/ml，聯(lián)用1 μg/ml的大蒜素后兩性霉素B對(duì)臨床分離的40株白念珠菌MIC90的平均值從0.75 μg/ml降低至0.0469 μg/ml，使兩性霉素B對(duì)臨床分離的40株白念珠菌MIC90的平均值降低16倍，大蒜素聯(lián)用兩性霉素B抗臨床分離的40株白念珠菌的FICI平均值為0.067，兩藥相互作用表現(xiàn)為協(xié)同[16]。Miao等[17]的研究證實(shí)紫草素對(duì)白念珠菌有抗真菌作用，體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示紫草素對(duì)氟康唑耐藥菌株的MIC80值為4 μg/ml，氟康唑MIC80＞64 μg/ml，紫草素對(duì)一些氟康唑耐藥的菌株的抗菌作用是氟康唑的16倍以上；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)紫草素可增加細(xì)胞內(nèi)源性活性氧的產(chǎn)生，降低線粒體膜電位，線粒體有氧呼吸的轉(zhuǎn)變和內(nèi)源性活性氧的增加可能是紫草素抗白念珠菌的作用機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)茴香醛對(duì)白念珠菌有抗菌作用，其可使白念珠菌麥角固醇的含量減少，微量滴定法結(jié)果顯示其MIC90值為250～600 μg/ml[18]。王剛生等[19]采用試管藥基法測(cè)出桂皮醛、藿香酮對(duì)致病性肺念珠菌（白念珠菌、熱帶念珠菌、克柔氏念珠菌）的MIC值均＜0.5 μg/ml，表明桂皮醛、藿香酮對(duì)念珠菌有很強(qiáng)的抗菌作用。黃宏等[20]采用微量液基稀釋法測(cè)出肉桂醛、檸檬醛對(duì)耐藥煙曲霉菌的MIC50值分別為128 μg/ml、256 μg/ml，說(shuō)明肉桂醛、檸檬醛對(duì)耐藥的煙曲霉有抗真菌作用。Khan等[21]評(píng)價(jià)了肉桂醛與氟康唑聯(lián)合抗白念珠菌的作用，發(fā)現(xiàn)肉桂醛有潛在的抗真菌活性，且與氟康唑有體外協(xié)同作用。已有研究證實(shí)精油具有較好的抗真菌活性，其抗真菌的有效濃度一般在5%或者更低。有研究發(fā)現(xiàn)從天竺葵等植物中提取的精油與氟康唑、兩性霉素B具有協(xié)同抗白念菌的作用。微量液基稀釋法結(jié)果顯示不同的植物中提取的精油與氟康唑?qū)Π啄钪榫腗IC值分別為90～400 μg/ml、256 μg/ml，聯(lián)用5.62～200 μg/ml不同的植物中提取的精油后氟康唑?qū)Π啄钪榫腗IC值從256 μg/ml降低至8～128 μg/ml，使氟康唑的MIC值降低至少2倍。不同植物中提取的精油聯(lián)用氟康唑抗白念珠菌的FICI值在0.093～1，表明部分植物提取的精油與氟康唑相互作用表現(xiàn)為協(xié)同；不同植物中提取的精油與兩性霉素B對(duì)白念珠菌的MIC值分別為90～400 μg/ml、0.25～128 μg/ml，聯(lián)用3.25～200 μg/ml的不同的植物中提取的精油后，兩性霉素B對(duì)白念珠菌的MIC值從0.25～128 μg/ml降低至0.015～64 μg/ml，使兩性霉素B的MIC值降低至少2倍，不同植物中提取的精油聯(lián)用兩性霉素B抗白念珠菌的FICI值為0.093～1， 表明部分植物提取的精油與兩性霉素B相互作用表現(xiàn)為協(xié)同[22,23]。有研究發(fā)現(xiàn)精油可能與胞膜上的麥角固醇有關(guān)聯(lián)，使細(xì)胞膜離子通透性增加引起胞膜破壞導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[24]。

5　結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)，研究者已成功篩選出與抗真菌藥物具有協(xié)同作用的中藥單體，闡明了部分協(xié)同抗真菌作用機(jī)制，這有助于開(kāi)發(fā)新型高效抗真菌藥物提供前體結(jié)構(gòu)及發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，且中藥單體具有來(lái)源廣、價(jià)格低廉、較少出現(xiàn)耐藥及不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，使得研究開(kāi)發(fā)新型抗真菌藥物具有良好的前景。但中藥單體協(xié)同抗真菌作用的研究仍存在許多不足，如目前的研究多處于體外藥敏階段，缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及臨床觀察，需進(jìn)一步驗(yàn)證。另外體外藥敏和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床療效的相關(guān)性還是未知的，因此對(duì)于聯(lián)合用藥還需要大樣本的臨床應(yīng)用，進(jìn)行療效驗(yàn)證及其可行性研究。

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（本文編輯敖俊紅）

The research progress on the synergistic effect of traditional Chinese medicine monomer and antifungal drug

GUO Mei-hong，LI Hai-tao，ZHU He，et al
Department of Dermatology, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China

With the increasing of the incidence of fungal infection and increasingly prominent of fungus resistance problem, the treatment of fungal infection has been becoming the focus of research at home and abroad. In recent years, the study found that a variety of traditional Chinese medicine monomers have antifungal activity and synergistic effect with the antifungal drugs currently used clinically. This paper reviewed the synergistic effect and its mechanism of antifungal drugs and traditional Chinese medicine monomers, such as alkaloids, phenols and flavonoids.

Traditional Chinese medicine monomer；Antifungal drug；Synergistic effect [J Pract Dermatol, 2016, 6(5):326-329]

R978.5

A

1674-1293(2016)05-0326-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160512

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81472892）

710032 西安市，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院（郭美紅）；陸軍總醫(yī)院全軍皮膚損傷修復(fù)研究所（郭美紅，李海濤，祝賀，楊蓉婭）

郭美紅，在讀碩士研究生，研究方向：醫(yī)學(xué)真菌學(xué)，E-mail: 602392275@qq.com

楊蓉婭，E-mail: yangrya@sina.com

（2016-04-14

2016-07-31）