楊桂秋， 候浩元， 王曦躍, 吳 娜

(1.沈陽化工大學(xué) 制藥與生物工程學(xué)院， 遼寧 沈陽 110142;2.沈陽化工研究院有限公司, 遼寧 沈陽 110021)

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4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸的合成工藝研究

楊桂秋1， 候浩元1， 王曦躍2, 吳 娜1

(1.沈陽化工大學(xué) 制藥與生物工程學(xué)院， 遼寧 沈陽 110142;2.沈陽化工研究院有限公司, 遼寧 沈陽 110021)

4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸是合成吡螨胺和唑蟲酰胺的重要中間體.以草酸二乙酯和丁酮為原料，經(jīng)Claisen反應(yīng)不經(jīng)分離直接與水合肼環(huán)合得到3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯；再經(jīng)甲基化，氯化，水解，酸化得到4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸.探討了合成工藝條件，考察反應(yīng)溫度、原料配比及溶劑對收率的影響；在水解過程中，研究氫氧化鈉的濃度對反應(yīng)的影響，確定最佳反應(yīng)條件.總收率達(dá)到80.0 %.

丙酰丙酮酸乙酯； 3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯； 合成工藝

4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸是合成吡螨胺和唑蟲酰胺的重要中間體[1-2]，也是開發(fā)吡唑類新農(nóng)藥的主要中間體[3-4]，吡螨胺和唑蟲酰胺是日本三菱株式會社于1987年發(fā)現(xiàn)的具有吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的新型殺蟲殺螨劑.該品種具有獨特的化學(xué)性質(zhì)和新穎的作用方式，對各種螨類和螨的發(fā)育全期均有速效和高效作用，近年成為工藝開發(fā)的熱點[5].4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸傳統(tǒng)的合成方法是以草酸二乙酯和丁酮為原料進(jìn)行合成[6-8]，本文在傳統(tǒng)合成路線的基礎(chǔ)上，對合成的工藝條件進(jìn)行了改進(jìn)，提高了總收率，改進(jìn)后的工藝便于工業(yè)化生產(chǎn).

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

ZF-I型三用紫外分析儀，上海顧村電光儀器廠；Agilent 1200液相色譜儀；Mercury 300(Varian)型核磁共振波譜分析儀(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)；GF254型硅膠板，5×10 cm，青島海洋化工廠生產(chǎn)；所用試劑均為分析純.

1.2 合成路線

合成路線如下所示.

1.3 實驗方法

1.3.1 3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)的合成

將13.8 g(0.6 mol)金屬鈉分次加入冷的無水乙醇中，待鈉全部溶解后，降溫至-5～0 ℃，滴加68 mL(0.5 mol)草酸二乙酯和45 mL(0.5 mol)丁酮混合液，1 h內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，薄板跟蹤確認(rèn)草酸二乙酯消失，為反應(yīng)終點.將反應(yīng)物慢慢倒入硫酸與碎冰的混合物中，二氯甲烷(20 mL×2)萃取，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，得淺黃色丙酰丙酮酸乙酯(化合物3)的二氯甲烷溶液.

將丙酰丙酮酸乙酯(化合物3)的二氯甲烷溶液降至-5～0 ℃，緩慢滴加35.5 g(0.6 mol) 水合肼，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng) 2 h.反應(yīng)液倒入碎冰中，分出有機相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，脫溶濃縮,得78.4 g(0.46 mol)棕色黏稠液體3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)，收率為 92.0 %(文獻(xiàn)[7]收率為90.5 %)，回收的二氯甲烷循環(huán)套用.

1.3.2 4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸(化合物7)的合成

將上述得到的78.4 g(0.46 mol)棕色黏稠液體3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)和少量無水NaCO3加入到250 mL三口燒瓶中， 加入50 mL 二氯乙烷，40 ℃下攪拌滴加52 mL(0.55 mol)硫酸二甲酯，加畢后升溫到50 ℃下繼續(xù)反應(yīng)2～3 h，薄板跟蹤直至化合物4消失為反應(yīng)終點，冷卻至室溫，飽和食鹽水洗滌，分出有機相，干燥，得黃色液體1-甲基-3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物5)的二氯乙烷溶液，直接用于下步反應(yīng).

將45 mL(0.55 mol)的硫酰氯滴加到上述得到的1-甲基-3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物5)的1,2-二氯乙烷溶液中.加完后，升溫回流反應(yīng)，薄板跟蹤直至化合物5消失為反應(yīng)終點.冷卻，堿洗至中性，萃取，無水硫酸鎂干燥，脫溶，得4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸乙酯粗品(化合物6)，回收的二氯乙烷循環(huán)套用.

在上述得到的4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物6)轉(zhuǎn)到500 mL的圓底燒瓶中，加入150 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16 %的氫氧化鈉溶液，加熱回流，直至反應(yīng)完全，約為1.5 h,冷卻至室溫,鹽酸調(diào)節(jié)pH至2,析出固體.過濾,洗滌,烘干，得產(chǎn)品4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸(化合物7),收率87.0 %(文獻(xiàn)[6]收率為74.1 %).

2 結(jié)果與討論

2.1 3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)的合成工藝

2.1.1 溫度對合成反應(yīng)收率的影響

Claisen縮合反應(yīng)產(chǎn)物未經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步的環(huán)合反應(yīng)，由于溫度對Claisen縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)的影響較大，控制不當(dāng)時，容易生成異構(gòu)體乙酰甲基丙酮酸乙酯和5-乙基-3-吡唑酸乙酯.反應(yīng)條件為n(草酸二乙酯)∶n(丁酮)∶n(水合肼)=1∶1∶1.2，在Claisen縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)中分別選用無水乙醇和二氯甲烷為溶劑，考察溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1.

表1 溫度對反應(yīng)的影響

由表1可知：由于反應(yīng)溫度的提高，副反應(yīng)增加，產(chǎn)物的含量和收率都在降低，而溫度在-10～-6 ℃與-5～0 ℃時，收率和含量影響變化不大，當(dāng)反應(yīng)溫度高于5 ℃時，含量及收率下降明顯，生產(chǎn)上選擇反應(yīng)溫度為-5～0 ℃合適.

2.1.2 投料比對反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)條件同上，只考察原料的摩爾比對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2.由表2可知：當(dāng)投料比n(草酸二乙酯)∶n(丁酮)∶n(水合肼)大于1.0∶1.0∶1.0后，3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)的收率和含量均有顯著的提高，當(dāng)n(草酸二乙酯)∶n(丁酮)∶n(水合肼)為1.0∶1.0∶1.2時收率最高，若再增加水合肼的量收率變化不大，生產(chǎn)上選擇投料比為1.0∶1.0∶1.2合適.

表2 草酸二乙酯/丁酮/水合肼的投料比對反應(yīng)的影響

實驗中發(fā)現(xiàn)溶劑對反應(yīng)收率的影響較大， 在縮合反應(yīng)中選用乙醇為溶劑，不用二氯甲烷萃取直接進(jìn)入下一步環(huán)合反應(yīng)，收率較低.而縮合產(chǎn)物用二氯甲烷萃取之后未經(jīng)脫溶，直接用于環(huán)合反應(yīng)溶劑，得到的3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)含量和收率較高.

2.2 4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸(化合物7)的合成工藝

2.2.1 投料比對反應(yīng)收率的影響

1,2-二氯乙烷作為溶劑，回流條件下，考察原料的摩爾比對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3.當(dāng)硫酸二甲酯和硫酰氯的用量相對于3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)，當(dāng)投料比大于1.0 時，收率顯著提高，達(dá)到87.0 % 以上.考慮成本和后處理等因素，選擇n(3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯)∶n(硫酸二甲酯)∶n(硫酰氯)為1∶1.2∶1.2.

表3 3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)/硫酸二甲酯/ 硫酰氯的投料比對反應(yīng)的影響

2.2.2 堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)的影響

在最后一步水解過程中，所用堿性催化劑為氫氧化鈉溶液，選用不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的氫氧化鈉溶液均為150 mL，考察所用氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)對收率的影響，結(jié)果見表4，薄板跟蹤確定反應(yīng)終點.由表4知：隨著氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增大，反應(yīng)時間縮短，當(dāng)氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16 %時，收率較高；當(dāng)氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過20 % 時，對收率影響不大，但回流反應(yīng)溫度、反應(yīng)液的黏度增大不利于操作.實驗選擇氫氧化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16 %.

表4 氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)的影響

2.3 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)表征

1H-NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：3.994(s，3H，N—CH3)，2.492～2.559(q，2H，CH2CH3)，1.139～1.190(t，3H，CH2CH3).

IR，σ/cm-1：2 940(σN—CH3)，1 520、1 473、1 429、1 043(吡唑環(huán))，1 711(σC==O).

3 結(jié) 論

(1) 以草酸二乙酯和丁酮為原料經(jīng)Claisen縮合，與水合肼環(huán)合，再經(jīng)甲基化，4-位鹵化，水解，酸化得到的4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸，在Claisen縮合后不經(jīng)分離直接與水合肼環(huán)合，兩步收率為 92.0 %；再經(jīng)甲基化，4-位鹵化，水解，酸化直接得到的4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸，收率87.0 %，兩步的總收率為80.0 %.

(2) 研究了溫度、反應(yīng)物的配比、溶劑對反應(yīng)的影響.在3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)的合成中，最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度-5～0 ℃，原料配比n(草酸二乙酯)∶n(丁酮)∶n(水合肼)=1.0∶1.0∶1.2;在Claisen縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)中分別選用無水乙醇和二氯甲烷為溶劑.

(3) 在4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸的合成中，以1,2-二氯乙烷作為溶劑，當(dāng)n(乙基-5-吡唑甲酸乙酯)∶n(硫酸二甲酯)∶n(硫酰氯)為1.0∶1.2∶1.2時，收率較高.在酯水解過程中，所用氫氧化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16 %時，易于控制，收率較高.該合成工藝所需原料易得，成本低，收率高，三廢少，適合工業(yè)化生產(chǎn).

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Synthesis Process of 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-5-pyrazolecarboxylic Acid

YANG Gui-qiu1， HOU Hao-yuan1， WANG Xi-yue2, WU Na1

(1.Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China;2.Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co.Ltd., Shenyang 110021, China)

4-Chloro-3-ethyl-1-methyl-5-pyrazolecarboxylic acid is an important intermediate of tebufenpyrad and tolfenpyrad.The title product was synthesized by methylation,chlorination,hydrolysis,acidification of Ethyl 3-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate.Ethyl 3-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate was synthesized from diethyl oxalate and 2-butanone by the Claisen and cyclization reaction without separation.The synthesis process conditions were investigated.Factors influencing the reaction yield,such as reaction temperature,ratio of reagents and solvents,were observed.In ester hydrolysis process,the effects of sodium hydroxide concentration were studied to determine the optimal reaction conditions.The total yield reached 80.0 %.

ethyl propionyl pyruvate; ethyl 3-ethyl-1-methyl-5-pyrazolecarboxylate; synthesis process

2014-07-22

楊桂秋(1970-)，女，遼寧盤錦人，副教授，博士，主要從事藥物及中間體的合成.

2095-2198(2016)03-0227-04

10.3969/j.issn.2095-2198.2016.03.008

O621.3

A