陳 璐，周 黎

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·臨床醫(yī)學(xué)·

·論著·

力樸素聯(lián)合順鉑新輔助化療宮頸癌的效果觀察

陳 璐，周 黎

目的 探究力樸素聯(lián)合順鉑新輔助化療對(duì)宮頸癌患者骨橋蛋白(OPN)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)及微血管密度(MVD)水平的影響。方法 選取2014年1月-2016年1月在我院治療的宮頸癌患者96例，按數(shù)字表法隨機(jī)分成2組，各48例。實(shí)驗(yàn)組患者采用力樸素聯(lián)合順鉑化療，對(duì)照組采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑化療。檢測(cè)并比較2組患者治療前后OPN、VEGF、HIF-1α及MVD水平數(shù)據(jù)。結(jié)果 與治療前相比，在OPN、VEGF、MVD及HIF-1α指標(biāo)上，2組患者均表現(xiàn)出顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后，實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 力樸素與順鉑聯(lián)合新輔助化療應(yīng)用于宮頸癌的治療，能夠有效抑制OPN、VEGF及HIF-1α的表達(dá)，降低MVD水平。

宮頸癌； 力樸素； 順鉑；新輔助化療

宮頸癌(cervical cancer)作為女性群體中最為普遍的惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病趨于年輕化，這對(duì)女性的生殖健康形成了重大威脅[1-2]。宮頸癌的發(fā)病原因與多因素、多基因相關(guān)，其治療方式也從早期簡(jiǎn)單的手術(shù)或放療發(fā)展到現(xiàn)在結(jié)合新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)綜合治療，手術(shù)前或放療前對(duì)患者進(jìn)行新輔助化療，有助于縮小瘤體、減少腫瘤細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移等，從而提高臨床的治療效果[3-5]。特別是針對(duì)局部晚期宮頸癌患者的治療，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)不但可以有效改善預(yù)后，還可保護(hù)患者陰道及卵巢功能[6]。其不足在于，部分患者對(duì)新輔助化療不敏感，不但治療效果差，還可能延誤患者病情，增加不良反應(yīng)[7-9]。本研究通過(guò)免疫組化法檢測(cè)宮頸癌患者采用力樸素聯(lián)合順鉑新輔助化療前后癌組織中骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factors, VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)水平變化，利用Weidner技術(shù)[10]對(duì)微血管密度(microvessel density，MVD)水平變化進(jìn)行評(píng)定，從而指導(dǎo)宮頸癌患者的臨床治療。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月-2016年1月在我院治療的宮頸癌患者96例，按數(shù)字表法隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組48例，年齡27～56歲，平均年齡(40.2±2.8)歲；對(duì)照組48例，年齡28～58歲，平均年齡(39.8±3.1)歲。臨床分期上，實(shí)驗(yàn)組Ⅱb期13例，Ⅲa期10例，Ⅲb期16例，Ⅳ期9例；對(duì)照組Ⅱb期10例，Ⅲa期12例，Ⅲb期15例，Ⅳ期11例；病理分型上，實(shí)驗(yàn)組鱗癌34例，腺癌10例，腺鱗癌4例；對(duì)照組33例，腺癌11例，腺鱗癌4例。對(duì)比分析2組患者年齡、臨床分期及病理分型等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均在化療前12 h及6 h分別服用20 mg地塞米松，術(shù)前30 min靜脈滴注40 mg奧拉美唑和50 mg苯海拉明。實(shí)驗(yàn)組靜脈滴注135～175 mg/m2力樸素(南京思科藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357號(hào))及50～75 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812號(hào))，靜脈滴注均在3 h內(nèi)完成，3周1個(gè)療程。對(duì)照組靜脈滴注4 g/m25-氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959號(hào))及75 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812號(hào))，靜脈滴注在3 h內(nèi)完成，4周為1個(gè)療程。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均完成2個(gè)療程的化療。所有患者在完成2個(gè)療程的化療后，于第3周進(jìn)行宮頸癌根治術(shù)治療，取化療前及術(shù)后腫瘤組織制成免疫組化檢測(cè)標(biāo)本。染色試劑盒選用福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司產(chǎn)品，經(jīng)常規(guī)HE染色及免疫組化染色，免疫組化采用EnVision兩步法，染色步驟按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 療效評(píng)估及檢測(cè)指標(biāo)

1.3.1 OPN及HIF-1α水平的測(cè)定 根據(jù)切片標(biāo)本的染色程度及其所含陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占比綜合考慮計(jì)分。與背景著色比較，染色程度計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)[11]：不顯色計(jì)0分，淡黃色計(jì)1分，棕黃色計(jì)2分，棕褐色計(jì)3分。陽(yáng)性細(xì)胞占比評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[12]：占比小于等于25%計(jì)0分，占比大于25%小于等于50%計(jì)1分，占比大于50%小于等于75%計(jì)2分，占比大于75%計(jì)3分。綜合評(píng)分=染色程度評(píng)分+陽(yáng)性細(xì)胞占比評(píng)分，綜合評(píng)分在0～1之間為陰性，在2及以上為陽(yáng)性。

1.3.2 VEGF水平的測(cè)定 胞質(zhì)、胞膜或胞漿被染色成黃色或更深的細(xì)胞被稱(chēng)為陽(yáng)性細(xì)胞。在400倍光鏡輔助下，隨機(jī)選取3個(gè)區(qū)域，采用網(wǎng)格計(jì)數(shù)法對(duì)區(qū)域內(nèi)陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定，取均值。

1.3.3 MVD水平的測(cè)定 在400倍光鏡輔助下，采用Weidner法對(duì)微血管密度進(jìn)行評(píng)定。把胞膜或者胞質(zhì)內(nèi)含有棕黃色染色區(qū)域的細(xì)胞視為1個(gè)微血管，按此標(biāo)準(zhǔn)確定3個(gè)微血管最為密集區(qū)，通過(guò)計(jì)算機(jī)計(jì)算200倍光鏡下該區(qū)域的微血管數(shù)，取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后OPN及HIF-1α水平變化

通過(guò)免疫組化法對(duì)2組患者化療前后組織標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，綜合評(píng)定2組患者染色程度得分及陽(yáng)性細(xì)胞占比得分發(fā)現(xiàn)，治療前2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者OPN及HIF-1α水平均較治療前有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療后各指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后OPN及HIF-1α水平變化比較(例，每組n=48)

注：與同組治療前比較aP<0.05，與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。OPN為骨橋蛋白，HIF-1α為缺氧誘導(dǎo)因子-1α

2.2 2組患者治療前后VEGF及MVD水平變化

治療前2組患者M(jìn)VD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組患者VEGF及MVD計(jì)數(shù)比較(x±s，每組n=48)

注：與同組治療前比較aP<0.05，與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。VEGF為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，MVD為微血管密度

3 討論

針對(duì)宮頸癌的治療，目前主要仍是采用手術(shù)治療，但多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，并且子宮頸本身結(jié)構(gòu)特殊，手術(shù)難度較高，因而并不能取得很好的預(yù)期療效[13-16]。在進(jìn)行宮頸癌根治術(shù)前，進(jìn)行2～3個(gè)療程的化療，從而達(dá)到減小瘤體、降低微轉(zhuǎn)移等療效，可有效提升整個(gè)手術(shù)的臨床療效。

OPN是一種磷酸糖蛋白，多分布在瘤體中，可影響基因的表達(dá)，與腫瘤聯(lián)系密切[17]。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，宮頸癌中，OPN異常高表達(dá)可提升機(jī)體腫瘤侵襲能力，可根據(jù)OPN水平預(yù)測(cè)宮頸癌化療治療的臨床療效。VEGF具有促進(jìn)血管形成及內(nèi)皮細(xì)胞增殖的功效，其高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致新生血管結(jié)構(gòu)缺陷、通透性過(guò)大等缺陷，不僅可引發(fā)腫瘤的快速生長(zhǎng)，還會(huì)引起癌細(xì)胞由間隙進(jìn)入血液轉(zhuǎn)移。崔琪等[19]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達(dá)在宮頸癌各時(shí)期均處于較高水平，其程度與血管密度呈現(xiàn)正相關(guān)。HIF-1α產(chǎn)生于低氧環(huán)境下，與腫瘤生長(zhǎng)、血管形成等均存在聯(lián)系，其表達(dá)異常升高會(huì)促使腫瘤血管增殖。

力樸素即紫杉醇脂質(zhì)體，是細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的一種，可通過(guò)特異性結(jié)合阻斷細(xì)胞骨架蛋白的解聚，在細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂階段，阻止紡錘體及紡錘體絲的產(chǎn)生，從而能夠阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖，因而被廣泛應(yīng)用于宮頸癌化療中[20]。NACT的用藥方案在臨床上存在很多方案，其中一些方案并不僅不能取得良好臨床療效，還存在較多的不良反應(yīng)[21]。宮頸癌化療的用藥是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，順鉑是應(yīng)用較廣的抗癌鉑類(lèi)，它可直接消滅腫瘤細(xì)胞，可抑制微血管增加并促進(jìn)其凋亡。有相關(guān)研究表明，力樸素與順鉑聯(lián)合應(yīng)用NACT有助于宮頸癌患者的長(zhǎng)期生存率。本研究選用力樸素聯(lián)合順鉑組的臨床療效及預(yù)后均顯著優(yōu)于5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組，在抑制OPN、HIF-1α及VEGF的表達(dá)、降低MVD上，均顯著優(yōu)于對(duì)照組，具備更好的臨床療效及預(yù)后。

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(本文編輯：莫琳芳)

Effects of paclitaxel liposome combined with cisplatin on the levels of OPN, VEGF, HIF-1α and MVD in the patients with cervical cancer

Chen Lu, Zhou Li

(Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Jianghan University, Wuhan 430015,China)

Objective To explore the effects of paclitaxel liposome combined with cisplatin on the levels of osteopontin (OPN), vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia-induced factor-1α (HIF-1α) and microvascular density (MVD) in the patients with cervical cancer.Methods Ninety-six cases of cervical cancer admitted into our hospital for treatment from January 2014 to January 2016 were selected for the study, and they were randomly divided into 2 groups, each consisting of 48 cases. The patients of the experiment group were given the treatment of chemotherapy of cisplatin combined with paclitaxel liposome, while the patients of the control group were treated with chemotherapy of cisplatin plus fluorouracil. The levels of OPN, VEGF, HIF-1α and MVD were detected and recorded both before treatment and after 2 courses of chemotherapy. Then, statistical differences were compared and analyzed both before treatment and after treatment between the 2 groups.Results As compared with those before treatment, the levels of OPN, VEGF, MVD and HIF-1α were all significantly decreased for the patients of both groups (P<0.05), Furthermore, after treatment, the levels of the experimental group were significantly lower than those of the control group, and statistical significance could be seen when comparisons were made between them (P<0.05).Conclusion The application of paclitaxel liposome combined with cisplatin to the treatment of cervical cancer could effectively inhibit the expressions of OPN, VEGF and HIF-1α and decrease the level of MVD.

Cervical cancer; Paclitaxel liposome; Cisplatin; NACT

430015 武漢，江漢大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科(陳璐)；武漢市中醫(yī)醫(yī)院科教科(周黎)

R737.33

A [DOI] 10.3969/j.issn.1009-0754.2016.05.019

2016-04-27)