胡 琳

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025

喹硫平對(duì)精神分裂癥患者肝功能的影響

胡 琳

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025

目的探討喹硫平對(duì)精神分裂癥患者肝功能的影響。方法選取2014年6月～2016年3月在上海瑞金醫(yī)院就診的精神分裂癥患者18名，試驗(yàn)開始的7 d逐漸調(diào)升劑量至喹硫平300 mg/d，并維持該劑量7 d，隨后再聯(lián)合使用水飛薊（70 mg/d）7 d。分別于試驗(yàn)第1、15、22天檢測血生化，并于試驗(yàn)第15、22天抽血進(jìn)行喹硫平監(jiān)測（服藥后第0～8小時(shí)）。對(duì)患者肝功能指標(biāo)［天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）］數(shù)值進(jìn)行觀察，并統(tǒng)計(jì)其他包括空腹血糖值（FPG）、空腹胰島素（fasting insu1in）、飯后30 min胰島素（PPI）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）相關(guān)數(shù)值，并對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行檢測分析。結(jié)果患者服用喹硫平14 d后，肝功能指標(biāo)AST及ALT上升（t=2.0326、2.8286，均P＜0.05）。使用水飛薊7 d后，AST與ALT數(shù)值均有所下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在血藥濃度的分析中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用水飛薊對(duì)喹硫平血中濃度皆無顯著影響。結(jié)論使用喹硫平可能會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥患者的肝功能異常，建議聯(lián)用水飛薊減少患者相關(guān)異常。

精神分裂癥、喹硫平、水飛薊、肝功能

喹硫平自從2001年進(jìn)入我國應(yīng)用以來，較多的研究顯示其對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知癥狀和情感障礙等均有較好的療效，對(duì)老年癡呆、譫妄、強(qiáng)迫癥等也有一定療效［1］。因精神分裂癥是慢性疾病，患者必須長期服用抗精神藥品，因此對(duì)于抗精神藥品的副作用更需要關(guān)注與管理［2］。有報(bào)道［3］顯示，在收集到的喹硫平相關(guān)的不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告中，肝膽系統(tǒng)損害以18.1%的比例位居ADR第二位，表現(xiàn)為肝功能異常、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高［4］。

目前尚無研究報(bào)道針對(duì)中國大陸地區(qū)之精神疾病患者服用喹硫平后，進(jìn)行肝功能之監(jiān)測與喹硫平血中濃度的分析報(bào)道。因此本研究旨在探討喹硫平（300 mg/d）對(duì)精神分裂癥病患肝功能的影響，并分析合用水飛薊70 mg/d 7 d后對(duì)生化代謝指數(shù)與喹硫平血中濃度之影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

患者均來自于2014年6月～2016年3月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診并使用喹硫平的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（diagnostic and statistica1 manua1 of menta1 disorders IV；DSM-IV）之準(zhǔn)則診斷為精神分裂癥；②年齡18～65歲；③目前并未診斷有糖尿??；④目前并未使用非典型抗精神病藥物喹硫平。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①身體有任何重大疾病者；②以DSM-Ⅳ診斷由物質(zhì)濫用（包括酒精濫用）或依賴性引起之精神疾病癥狀者；③懷孕婦女、未避孕而有可能懷孕的婦女或是需哺乳的婦女。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

維持受試者原先之治療藥物，在第1天外加給予受試者每人服用喹硫平（思瑞康，阿斯利康，批號(hào)：1406086）100 mg/d，維持每日100 mg喹硫平至第4天，第5天將劑量增為每日200 mg喹硫平并維持至第7天，第8天將劑量增加到每日300 mg喹硫平，維持此劑量一周以上以確認(rèn)到達(dá)穩(wěn)態(tài)（steady state）。第15天起受試者每日合并服用水飛薊（利加隆，德國MADAUS GmbH，批號(hào)：B0140352）70 mg至第21天，第22天服藥后抽血監(jiān)測。

受試者于抽血前日晚上十點(diǎn)起禁食，在第1、15、22天以真空采血管收集靜脈血液樣品，收集時(shí)間為早上服藥前及服藥后固定時(shí)間點(diǎn)（0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8 h）。生化檢查內(nèi)容包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（Fasting insu1in）、膽固醇（TC）、胰島素敏感指數(shù)（QUICKI）、高密度脂蛋白（HDL）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA）、低密度脂蛋白（LDL）等數(shù)值。并于每次抽血當(dāng)天記錄受試者的體重、腰圍、臀圍等數(shù)值。

1.2.1 血液處理以真空采血管所收集到之血液，30 min內(nèi)以9000 r/min進(jìn)行10 min離心，將上層液體轉(zhuǎn)移至試管內(nèi)，-20℃保存以待分析。

1.2.2 儀器與設(shè)備日本島津LC-20A高效液相色譜儀，包括SPD-20A紫外分光檢測器、LC-20AT泵、7725i六通進(jìn)樣器和LC So1ution系統(tǒng)工作站。XS105電子分析天平，S20 pH計(jì)（梅特勒-托利多儀器公司），離心機(jī)，旋渦混合器，超聲脫氣機(jī)，氮吹儀，水浴箱等。

1.2.3 喹硫平濃度測定色譜條件：Inertsi1 ODS-C18色譜柱（4.6 mm×150 mm，5 μm，日本島津公司），通用型保護(hù)柱，流動(dòng)相為0.05 mo1/L醋酸銨-甲醇（22∶78），乙酸調(diào)pH值至6.5，用前經(jīng)微孔濾膜過濾并超聲波脫氣，流速0.8 mL/min，柱溫40℃，檢測波長254 nm，進(jìn)樣量20 μL。

標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：精密稱取喹硫平標(biāo)準(zhǔn)品適量，用甲醇溶解配制濃度為1 g/L的標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液，以此儲(chǔ)備液為母液配制系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)品溶液。取試管8個(gè)，分別加入20 μL不同濃度的喹硫平標(biāo)準(zhǔn)品溶液，氮?dú)獯蹈珊笤偌涌瞻籽獫{1.0 mL，振蕩數(shù)秒，使血漿喹硫平的濃度分別為20、40、80、100、200、400、800、1600μg/L，準(zhǔn)確加入5 mg/L內(nèi)標(biāo)液20 μL，旋渦混勻，加甲醇0.5 mL，旋渦混勻，離心3 min，將上清液移入另一10 mL帶蓋錐形離心試管中，加2mo1/LNaOH0.3 mL，旋渦混勻，再加萃取劑乙酸乙酯-二氯甲烷（體積比77∶23）3.0 mL，密塞，旋渦混勻3 min，離心5 min。吸取上清液置試管中，于40℃水浴箱內(nèi)氮?dú)獯蹈伞＿M(jìn)樣前加60 μL流動(dòng)相，快速振蕩數(shù)秒溶解殘?jiān)?0 μL進(jìn)樣分析。

血漿標(biāo)本處理：吸取含喹硫平的血漿標(biāo)本1.0 mL置試管內(nèi)，加內(nèi)標(biāo)等操作步驟同上。

1.2.4 分析方法確證實(shí)驗(yàn)HPLC測定法依FDA規(guī)定執(zhí)行確效試驗(yàn)，確保分析之再現(xiàn)性及準(zhǔn)確性。檢量線分析結(jié)果必須介于可接受范圍時(shí)（r2≥0.95），該檢量線才可持續(xù)使用；評(píng)估回收率時(shí)，其回收率不用為100%；而評(píng)估其準(zhǔn)確性（accuracy）時(shí)，其測定值與理論值之百分比應(yīng)介于85%～120%；評(píng)估精確性（precision）時(shí)，必須分別進(jìn)行同日內(nèi)（intraday）及異日間（interday）分析，除了最小分析濃度其變異系數(shù)（CV，%）可在±20%以內(nèi)之外，其余濃度之變異系數(shù)應(yīng)在±15%以內(nèi)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間連續(xù)變量的比較采用方差分析，組間比率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

所有患者的基線情況見表1。

表1 所有患者的基線情況（）

表1 所有患者的基線情況（）

注：HbA1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖；Fasting insu1in：空腹胰島素；TC：膽固醇；QUICKI：胰島素敏感指數(shù)；HDL：高密度脂蛋白；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；HOMA：胰島素抵抗指數(shù)；LDL：低密度脂蛋白

項(xiàng)目患者情況（n=18）年齡（歲）男女47.2±11.2 46.5±12.3 47.4±9.5性別［n（%）］男女體重（kg）BMI（kg/m2）腰臀比主要指標(biāo)HbA1c（%）FPG（mg/dL）Fasting insu1in（μU/mL）PPI（μU/mL）TC（mg/dL）LDL（mg/dL）HDL（mg/dL）AST（U/L）ALT（U/L）HOMA QUICKI 10（55.5）8（44.5）66.7±9.7 24.6±3.7 0.9±0.2 6.1±1.4 114.1±46.7 7.5±4.5 57.5±32.3 175.3±35.7 111.5±34.0 41.2±7.6 30.1±13.6 29.0±11.0 2.0±1.3 0.4±0.0

2.2應(yīng)用喹硫平后指標(biāo)的變化

喹硫平使用14 d后患者的肝功能指標(biāo)AST與ALT均有上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.0326、2.8286，均P＜0.05），而患者其他指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。從肝功能結(jié)果上可以看到，患者應(yīng)用喹硫平后，確實(shí)出現(xiàn)肝功能異常的表現(xiàn)，顯示喹硫平對(duì)精神分裂癥患者的肝功能確有影響。

2.3 聯(lián)用水飛薊后的指標(biāo)變化

患者在服用喹硫平14 d聯(lián)用水飛薊，7 d后發(fā)現(xiàn)相關(guān)患者的肝功能指標(biāo)AST與ALT均有所下降，AST共有12例數(shù)值下降（12/15），ALT有10例數(shù)值下降（10/12），患者肝功能趨勢向好，可以看出應(yīng)用喹硫平后出現(xiàn)肝功能異常的患者在聯(lián)用水飛薊后，其肝功能指標(biāo)開始下降。

表2 所有患者治療后的相關(guān)指標(biāo)變化（n=18）（）

表2 所有患者治療后的相關(guān)指標(biāo)變化（n=18）（）

注：HbA1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖；Fasting insu1in：空腹胰島素；TC：膽固醇；QUICKI：胰島素敏感指數(shù)；HDL：高密度脂蛋白；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；HOMA：胰島素抵抗指數(shù)；LDL：低密度脂蛋白；與治療前比較t*=2.0326，*P＜0.05；t#=2.8286，#P＜0.05

時(shí)間體重（kg）（kg/m2）腰臀比HbA1c（%）BMI FPG（mg/dL）Fasting insu1in（μU/mL）PPI（μU/ mL）TC（mg/dL）LDL（mg/dL）HDL（mg/ dL）AST（U/L）ALT（U/L）HOMA QUICKI治療前服用喹硫平后聯(lián)合水飛薊治療后66.7±9.7 67.5±9.6 67.5±9.4 24.6±3.7 24.8±3.5 24.8±3.4 0.9±0.2 0.9±0.2 0.9±0.2 6.1±1.4 6.0±1.4 6.0±1.5 114.1±6.7 111.7±46.9 118.8±59.9 7.5±4.5 10.5±8.1 7.5±5.2 57.5±32.3 47.1±40.8 44.2±40.1 175.3±35.7 176.4±35.8 171.5±34.2 111.5±34.0 108.9±30.2 105.4±27.2 41.2±7.6 41.5±9.7 40.7±7.1 30.1±13.6 41.1±18.5*35.5±11.3*29.0±11.0 39.8±14.4#33.2±12.5#2.0±1.3 2.8±2.3 2.2±1.4 0.4±0.0 0.3±0.0 0.4±0.1

2.4 血藥濃度分析

經(jīng)分析各患者服用藥物后各時(shí)間點(diǎn)所繪制成的血中濃度與時(shí)間關(guān)系曲線見圖1。結(jié)合各項(xiàng)數(shù)值分析，可以看到單用喹硫平的血藥濃度與聯(lián)用水飛薊組中的喹硫平血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），顯示聯(lián)用水飛薊對(duì)喹硫平血中濃度皆無顯著影響。見表3。

圖1 相關(guān)患者服用喹硫平淵300 mg/d冤7 d后及聯(lián)用水飛薊淵70 mg/d冤7 d后時(shí)間與平均血藥濃度曲線比較圖

3 討論

喹硫平是一種神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑類抗精神病藥物［5-7］。目前的研究支持其對(duì)精神分裂癥、情感障礙、腦器質(zhì)性疾病伴發(fā)的精神障礙等疾病均有較好的治療效果，尤其對(duì)控制伴精神癥狀以及激惹、攻擊行為有效［8-11］，且較少引起錐體外系反應(yīng)，副反應(yīng)較少［12-14］。幾乎所有抗精神病藥物均有導(dǎo)致肝功能損害的文獻(xiàn)報(bào)道，一般出現(xiàn)在藥物治療的前2個(gè)月，常表現(xiàn)為一過性的無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)患者會(huì)有輕度惡心、厭食等自覺癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)主要表現(xiàn)為ALT和AST的顯著升高［15-20］。

為了進(jìn)一步了解服用喹硫平患者的肝臟功能情況，以及聯(lián)合服用水飛薊對(duì)喹硫平生化指數(shù)或血中藥物濃度的影響，本研究經(jīng)臨床試驗(yàn)與統(tǒng)計(jì)分析所有受試者之?dāng)?shù)據(jù)后，得到如下結(jié)果：①服用喹硫平14 d即可見到體重及BMI增加，AST及ALT可觀察到上升情形，F(xiàn)PG下降。②服用喹硫平300 mg/d之相關(guān)藥物動(dòng)態(tài)學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果符合國外文獻(xiàn)參考［11］。③使用水飛薊后，觀察到肝功能異常情形改善，F(xiàn)PG值上升。并用水飛薊70 mg/d對(duì)喹硫平之血中濃度無顯著影響，短期兩藥物聯(lián)用應(yīng)無調(diào)整喹硫平劑量之需要。

表3 血藥濃度相關(guān)分析（n=18）（）

表3 血藥濃度相關(guān)分析（n=18）（）

指標(biāo)消除速率常數(shù)（/h）半衰期（h）Tmax Cmax（h）（ng/mL）AUC 0→8（h·ng/mL）AUC 0→∞（h·ng/mL）AUC% ExtrapVd（L）清除率（L/h）喹硫平喹硫平+水飛薊P值0.2±0.1 0.2±0.1 0.317 6.1±5.1 4.2±2.4 0.23 2.3±0.9 2.0±0.8 0.106 1189.7±608.1 1227.3±707.7 0.634 4898.6±4115.2 4455.5±3903.2 0.144 10289.0±12386.2 7231.0±8461.9 0.171 34.7±22.7 25.4±14.9 0.162 375.9±201.3 452.6±352.9 0.21 68.4±57.0 90.1±68.6 0.155

綜上所述，可以考慮在臨床上對(duì)應(yīng)用喹硫平的患者聯(lián)用水飛薊來減少其肝功能異常的情況，本研究觀察的患者數(shù)受到限制，未來可考慮入組更多的患者數(shù)來進(jìn)行研究。

［1］馮志穎，王中剛.喹硫平在國內(nèi)的臨床應(yīng)用情況［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，23（6）：475-477.

［2］呂成榮，余亞文，陶旭東，等.抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者肝腎功能的影響［J］.中國藥物與臨床，2011，11（1）：31-33.

［3］黃成兵，謝世平，陳桂兵.抗精神病藥致肝功能損害的相關(guān)因素分析［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（2）：108-110.

［4］劉云藍(lán).常用抗精神病藥所致肝功能異常的調(diào)查分析［J］.西南軍醫(yī)，2010，12（3）：488-489.

［5］Kasper S，Montagnani G，Trespi G，et a1.Treatment of de pressive symptoms in patients with schizophrenia：a randomized，open-1abe1，para11e1-group，f1exib1e-dose subgroup ana1ysis of patients treated with extended-re1ease quetiapine fumarate or risperidone［J］.Int C1in Psychopharmaco1，2015，30（1）：14-22.

［6］李家磊.文拉法辛合并喹硫平治療難治性抑郁癥臨床觀察［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（3）：225-227.

［7］顏曉章，何美群，陳文英.喹硫平治療酒精致焦慮、抑郁的臨床效果觀察［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（33）：78-80.

［8］嚴(yán)峰，姚培芬，陸崢，等.喹硫平與丙戊酸鈉治療雙相情感障礙躁狂急性發(fā)作的對(duì)照研究［J］.世界臨床藥物，2013，34（10）：579-600.

［9］Sajatovic M，Brescan DW，Perez DE，et a1.Quetiapine a1one and added to a mood stabi1izer for serions mood disorders［J］.J C1in Psychiatry，2001，62（9）：728-732.

［10］A1tamura AC，Mundo E，De11'Osso B，et a1.Quetiapine and c1assica1 mood stabi1izers in the 1ong-term treatment of bipo1ar disorder：a 4-year fo11ow-up natura1istic study［J］. J Affect Disord，2008，10（1-2）：135-141.

［11］Vieta E，MuUen J，Breeher M，et a1.Quetiapine monotherapy for mania associated with bipo1ar disorder：combined ana1ysis of two internationa1，doub1e-b1ind，randomised， p1acebocontro11ed studies［J］.Curt Med Res opin，2005，21（6）：923-934.

［12］劉永橋，宓為峰，王曉志，等.阿立哌唑與喹硫平治療精神分裂癥的療效與安全性［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（6）：505-507.

［13］Buck1ey PF.Efficacy of quetiapine for the treatment of schizophrenia：a combined ana1ysis of three p1acebo contro11ed tria1s［J］.Curr Med Res Opin，2004，20：1357-1363.

［14］Potkin SG，Gharabawi GM，Greenspan AJ，et a1.A doub1e-b1indcomparisonofrisperidone，quetiapineand p1acebo in patients with schizophrenia experiencing an acute exacerbation requiring hospita1ization［J］.Schizophr Res，2006，85：254-265.

［15］Chang A，Krygier DS，Chatur N，et a1.C1ozapine induced fata1 fu1minant hepatic fai1ure：A case report［J］.Can J Gastroentero1，2009，23（5）：376-378.

［16］Pau1zen M，Orfanos S，Gründer G.Remission of drug-inducedhepatitisafterswitchingfromrisperidoneto pa1iperidone［J］.Am J Psychiatry，2010，167（3）：351-352.

［17］Atasoy N，Erdogan A，Ya1ug I，et a1.A review of 1iver function tests during treatment with atypica1 antipsychotic drugs：a chart review study［J］.Prog Neuropsychopharmaco1 Bio1 Psychiatry，2007，31（6）：1255-1260.

［18］Liu SY，Tso S，Lam M，et a1.Possib1e o1anzapine-induced hepatotoxicity in a young chinese patient［J］.Hong Kong Med J，2009，15（5）：394-396.

［19］Naharci MI，Karadurmus N，Demir O，et a1.Fata1 hepatotoxicity in an e1der1y patient receiving 1ow-dose quetiapine［J］.Am J Psychiatry，2011，168（2）：212-213.

［20］孫付根，董瑞蘭，趙崢，等.齊拉西酮治療女性精神分裂癥30例的療效及不良反應(yīng)［J］.中國新藥與臨床雜志，2009，28（5）：360-363.

［21］Mauri MC，Vo1onteri LS，Co1asanti A，et a1.C1inica1 pharmacokinetics of atypica1 antipsychotics：a critica1 review of the re1ationship between p1asma concentrations and c1inica1 response［J］.C1in Pharmacokinet，2007，46：359-388.

Effect of QuetiaPine on liver function and monitoring of blood concentration

HU Lin
Department of Pharmacy，Ruijin Hospita1 of Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200025，China

Objective To exp1ore the inf1uence of 1iver function in patients with schizophrenia treated of quetiapine. Methods 18 patients were se1ected with schizophrenia in Ruijin Hospita1 of Shanghai Jiaotong University from June 2014 to March 2016.In the first phase of the experiment，the patients were used QTP increased to 300 mg/day for 7 days，and then combined with si1ybum marianum（SB）（70 mg/day）for 7 days.The b1ood biochemica1 examinations were studied on 1st，15th and 22nd day，and QTP drug monitoring were studied on 15th and 22nd day（after 0 to 8 hours）. The re1ative factors such as ALT，AST and the b1ood drug concentration were ana1ysed.Results After using QTP for two weeks，the re1ative factors AST and ALT increased significant1y（P＜0.05）.After using SB 7 days 1ater，the data of fasting b1ood-g1ucose and QUICKI did not change more than those without using SB.Conclusion QTP has effect on 1iver function of patients with schizophrenia，which suggests that combined SB can reduce abnorma1 of 1iver function.

Schizophrenia；Quetiapine；Si1ymarin；Liver function

R97.1

A

1673-7210淵2016冤07淵c冤-0173-04

2016-04-08本文編輯：趙魯楓）