凃 靜，張世應(yīng)（1.華潤(rùn)武鋼總醫(yī)院藥械中心，武漢 430080；.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院藥劑科，武漢 430080）

替勃龍片治療老年性陰道炎療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

凃 靜1＊，張世應(yīng)2（1.華潤(rùn)武鋼總醫(yī)院藥械中心，武漢 430080；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院藥劑科，武漢 430080）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)替勃龍片治療老年性陰道炎的臨床療效，為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集替勃龍片治療老年性陰道炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)同質(zhì)性結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10項(xiàng)RCT，合計(jì)909例患者。Meta分析結(jié)果顯示，替勃龍片能顯著提高老年性陰道炎患者的治愈率［RR=1.46，95%CI（1.32，1.61），P＜0.001］、陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)評(píng)分［SMD=1.83，95%CI（1.65，2.01），P＜0.001］和陰道健康狀況評(píng)分［SMD=1.56，95%CI（1.21，1.92），P＜0.001］，降低復(fù)發(fā)率［RR=0.07，95%CI（0.02，0.18），P＜0.001］和陰道炎癥評(píng)分［SMD=－1.44，95%CI（－1.79，－1.08），P＜0.001］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：替勃龍片治療老年性陰道炎臨床療效較好，可以提高患者的陰道黏膜雌激素，改善陰道環(huán)境，降低復(fù)發(fā)率。

替勃龍片；老年性陰道炎；臨床療效；Meta分析

老年性陰道炎也稱(chēng)為萎縮性陰道炎，是絕經(jīng)期婦女常見(jiàn)的多發(fā)病之一，治療不及時(shí)或用藥不合理，可使陰道炎經(jīng)久不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床研究證實(shí)，老年性陰道炎的發(fā)病與患者卵巢功能衰退、雌激素水平下降有關(guān)，因此適當(dāng)補(bǔ)充雌激素是治療本病的主要方法［1］。替勃龍系天然雌二醇，是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，其能在人體不同部位產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，從而發(fā)揮不同的激素活性［2］。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的替勃龍片治療老年性陰道炎的臨床觀察均為小樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），結(jié)論可信度較低，導(dǎo)致該治療方案尚未被臨床完全認(rèn)可。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了替勃龍片治療老年性陰道炎的臨床療效，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 原始資料為已公開(kāi)發(fā)表的RCT，盲法不限；語(yǔ)種限定為中文或英文。中文期刊為入選《中國(guó)科技核心期刊目錄（2014年版）》的權(quán)威核心類(lèi)期刊。

1.1.2 研究對(duì)象 年齡≥50歲的女性患者，符合《婦產(chǎn)科學(xué)》［3］中陰道炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)嚴(yán)重肝、腎功能損害和激素使用禁忌證。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者在補(bǔ)充雌激素、增強(qiáng)陰道抵抗力、調(diào)節(jié)陰道酸度、抑制細(xì)菌生長(zhǎng)環(huán)境等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上通過(guò)陰道給予甲硝唑、替硝唑或安慰劑，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服替勃龍片，劑量≤2.5 mg/d，連用7 d后改為隔天服用，療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①治愈率（患者自覺(jué)癥狀消失；外陰黏膜、陰道黏膜及宮頸黏膜恢復(fù)正常，陰道清潔度為Ⅰ度［4］，治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%）；②復(fù)發(fā)率（經(jīng)治療后患者臨床癥狀、體征消失，白帶涂片正常，但隨后癥狀再現(xiàn)、白帶涂片異常［4］，復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%）；③陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)（MV）評(píng)分；④陰道炎癥評(píng)分；⑤陰道健康狀況評(píng)分。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT、基礎(chǔ)研究（藥理作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)等）、數(shù)據(jù)前后矛盾、原始數(shù)據(jù)不完整、綜述、重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；手工使用百度、谷歌等搜索軟件檢索相關(guān)資料及參考文獻(xiàn)目錄，檢索年限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2015年5月。中文檢索詞包括“替勃龍”“老年性陰道炎”“隨機(jī)對(duì)照研究”；英文檢索詞包括“Tibolone”“Senile vaginitis”“Randomized controlled trials（RCT）”。

1.3 資料提取

由兩位研究者獨(dú)立依據(jù)預(yù)定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的引文信息進(jìn)行篩選，剔除明顯不合格的文獻(xiàn)，對(duì)不能肯定的文獻(xiàn)檢索全文后再進(jìn)行篩選。如果有疑問(wèn)或者分歧，通過(guò)與作者聯(lián)系獲得信息后決定取舍，必要時(shí)由第三位研究者協(xié)助解決分歧。提取數(shù)據(jù)包括：（1）研究者姓名、發(fā)表時(shí)間及期刊名、納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)數(shù)據(jù)；（2）受試者基線(xiàn)特征（年齡、性別等）；（3）干預(yù)措施（常規(guī)治療方法、相關(guān)藥物用法用量、療程等）；（4）結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 5.1系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法和失訪/退出及其處理4個(gè)方面。將研究質(zhì)量分為A、B、C級(jí)。A級(jí)：低度偏倚，完全滿(mǎn)足以上4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最??；B級(jí)：中度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿(mǎn)足，有發(fā)生偏倚的中度可能性；C級(jí)：高度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿(mǎn)足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，顯著水平為α=0.01。如果P≥0.10，I2≤50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚；采用敏感性分析檢測(cè)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢出76篇文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要和全文后，逐層篩選，最終納入10篇（項(xiàng)）研究，其中英文文獻(xiàn)2篇，中文文獻(xiàn)8篇，合計(jì)909例患者［4-13］。其中，對(duì)照組461例，患者年齡為52～71歲，絕經(jīng)時(shí)間為3～12年；試驗(yàn)組448例，患者年齡為53～72歲，絕經(jīng)時(shí)間為2～14年。2項(xiàng)研究給予安慰劑［5-6］；1項(xiàng)研究給予甲硝唑片0.2 g/d，每晚1片，陰道給藥［4］；5項(xiàng)研究給予替硝唑泡騰片0.2 g/片，每晚1片，陰道給藥［7-9，11，13］；2項(xiàng)研究給予復(fù)方甲硝唑栓，每晚1枚，陰道給藥［10，12］。1項(xiàng)研究療程為24周［5］，1項(xiàng)研究為12周［6］，其余研究均為8周。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

10項(xiàng)研究均為RCT，其中2項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法［7，9］，其余研究雖提及“隨機(jī)”，但未提及具體的隨機(jī)方法；2項(xiàng)研究提到了盲法，均采用“雙盲”［5-6］；5項(xiàng)研究描述了隨訪/退出［5-6，8-9，11］。所有研究均進(jìn)行了基線(xiàn)分析，基線(xiàn)相似，組間具有可比性。10項(xiàng)研究的綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果為6篇B級(jí)［5-9，11］，4篇C級(jí)［4，10，12-13］。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治愈率 6項(xiàng)研究報(bào)道了治愈率［4，8-12］，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.23，I2=27%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治愈率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.46，95%CI（1.32，1.61），P＜0.001］。

圖1 兩組患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in 2 groups

2.3.2 復(fù)發(fā)率 4項(xiàng)研究報(bào)道了復(fù)發(fā)率［4，8-9，11］，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.56，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.07，95%CI（0.02，0.18），P＜0.001］。

圖2 兩組患者復(fù)發(fā)率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of recurrence rate in 2 groups

2.3.3 MV評(píng)分 8項(xiàng)研究報(bào)道了MV評(píng)分［5-11，13］，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.41，I2=2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者M(jìn)V評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.83，95%CI（1.65，2.01），P＜0.001］。

圖3 兩組患者M(jìn)V評(píng)分的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of MV in 2 groups

2.3.4 陰道炎癥評(píng)分 9項(xiàng)研究報(bào)道了陰道炎癥評(píng)分［5-13］，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者陰道炎癥評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=－1.44，95%CI（－1.79，－1.08），P＜0.001］。

圖4 兩組患者陰道炎癥評(píng)分的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of vaginitis score in 2 groups

2.3.5 陰道健康狀況評(píng)分 7項(xiàng)研究報(bào)道了陰道健康狀況評(píng)分［7-13］，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的陰道健康狀況評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.56，95%CI（1.21，1.92），P＜0.001］。

圖5 兩組患者陰道健康狀況評(píng)分的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of vaginal health score in 2 groups

2.3.6 亞組分析 按照對(duì)照組用藥不同進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組不同藥物的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of different drug in control group

2.4 敏感性分析

Meta分析結(jié)果與納入分析的研究質(zhì)量和樣本量有關(guān)。以治愈率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，按照納入研究的質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知，本次Meta分析結(jié)果不以納入研究質(zhì)量和樣本量的改變而變化，說(shuō)明Meta分析穩(wěn)定性較好，結(jié)果可靠。

表2 治愈率的敏感性分析結(jié)果Tab 2 Sensitivity analysis of cure rate

2.5 發(fā)表偏倚分析

以治愈率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖6。由圖6可知，大部分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)基本對(duì)稱(chēng)地分布在倒漏斗圖的中上部，但個(gè)別數(shù)據(jù)點(diǎn)離對(duì)稱(chēng)軸較遠(yuǎn)，提示納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。

圖6 治愈率的倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of curerate

2.6 安全性

納入研究中有2項(xiàng)研究報(bào)道了替勃龍片致不良反應(yīng)［4-5］，其中1項(xiàng)研究報(bào)道有2例患者出現(xiàn)陰道出血［5］，1項(xiàng)研究報(bào)道有1例患者四肢局部皮疹，1例患者胃腸道不適［4］，其余均未發(fā)現(xiàn)與替勃龍片相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。替勃龍片說(shuō)明書(shū)指出，替勃龍耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要為陰道出血，由用藥劑量過(guò)大引起，因此推薦劑量為2.5 mg/d。本次Meta分析納入的10項(xiàng)研究中，除2項(xiàng)研究給予2.5 mg/d劑量外［5-6］，其余均給予1.25 mg/d的劑量，說(shuō)明按照替勃龍片說(shuō)明書(shū)的推薦劑量是比較安全的。

3 討論

李鳳云［14］研究發(fā)現(xiàn)，老年性陰道炎患者占絕經(jīng)期婦女的58.6%，且絕經(jīng)時(shí)間越長(zhǎng)老年性陰道炎構(gòu)成比越高，陰道健康評(píng)分越低，陰道萎縮越嚴(yán)重。臨床研究證實(shí)，老年性陰道炎主要因卵巢功能衰退、雌激素水平降低、陰道壁萎縮、黏膜變薄、上皮細(xì)胞糖原含量減少、陰道pH上升、局部抵抗力降低，致病菌容易入侵繁殖而引起炎癥反應(yīng)［15］。因此，老年性陰道炎的治療原則為提高陰道抵抗力，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，補(bǔ)充雌激素。

本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了替勃龍片治療老年性陰道炎的療效，并與常規(guī)藥物進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治愈率［RR=1.46，95%CI（1.32，1.61），P＜0.001］、MV評(píng)分［SMD=1.83，95%CI（1.65，2.01），P＜0.001］和陰道健康狀況評(píng)分［SMD=1.56，95%CI（1.21，1.92），P＜0.001］顯著高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率［RR=0.07，95%CI（0.02，0.18），P＜0.001］和陰道炎癥評(píng)分［SMD=－1.44，95%CI（－1.79，－1.08），P＜0.001］顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明替勃龍片治療老年性陰道炎療效優(yōu)于甲硝唑片、復(fù)方甲硝唑栓和替硝唑泡騰片，可以通過(guò)提高陰道黏膜雌激素，改善陰道環(huán)境來(lái)提高局部抵抗力，進(jìn)而提高臨床療效。

本次Meta分析的局限性包括：納入的研究大多未提及具體的隨機(jī)方法、盲法等的具體實(shí)施情況，可能產(chǎn)生選擇及測(cè)量偏倚，從而影響最終的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果；此外，納入研究樣本量均較小，使分析結(jié)果缺乏權(quán)威性。

綜上所述，替勃龍片治療老年性陰道炎臨床療效較好，可以提高患者的陰道黏膜雌激素，改善陰道環(huán)境，降低復(fù)發(fā)率。

［1］馬麗霞，南靜.保婦康栓與雌激素配伍治療老年性陰道炎42例療效觀察［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2011，40（5）：628.

［2］樊尚榮.2006年美國(guó)疾病控制中心陰道炎的治療方案［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2006，9（18）：1 529.

［3］謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：

［4］佟玉靜，王曉敏.3種不同用藥方案治療老年萎縮性陰道炎的臨床療效比較［J］.中國(guó)藥房，2012，23（28）：2 636.

［5］Botsis D，Kassanos D，Kalogirou D，et al.Vaginal ultrasound of the endometrium in postmenopausal women with symptoms of urogenital atrophy on low-dose estrog-en or tibolone treatment：a comparison.［J］.Matur，1997，26（1）：57.

［6］Morais Socorro M，Cavalcanti MA，Martins R，et al.Safety and efficacy of tibolone and menopausal transition：a randomized，double-blind placebo-controlled trial.［J］. Gyn Endocrinol，2012，28（6）：483.

［7］馮艷茹.替硝唑泡騰片聯(lián)合替勃龍片治療老年性陰道炎的臨床療效觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22（2）：108.

［8］李玉霞.利維愛(ài)聯(lián)合替硝唑泡騰片治療老年性陰道炎效果觀察［J］.山東醫(yī)藥，2009，49（15）：48.

［9］王偉，賀海斌.利維愛(ài)聯(lián)合替硝唑泡騰栓治療老年性陰道炎的臨床療效分析［J］.海峽藥學(xué)，2013，25（6）：117.

［10］王崢艷.利維愛(ài)聯(lián)合復(fù)方甲硝唑栓治療老年性陰道［J］.中國(guó)藥業(yè)，2014，23（13）：75.

［11］秦柳平.替勃龍片聯(lián)合保婦康栓治療老年性陰道炎的臨床觀察［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12（10）：788.

［12］繆縉，陳寶霞.替勃龍片聯(lián)合復(fù)方甲硝唑栓劑治療老年性陰道炎的臨床［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（17）：3 410.

［13］郝茜.利維愛(ài)聯(lián)合替硝唑泡騰片治療老年性陰道炎的療效和安全性分析［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（7）：1 139.

［14］李鳳云.老年性陰道炎發(fā)病現(xiàn)狀分析［J］.中國(guó)臨床研究，2002，17（6）：48.

［15］蕓竹，張伶俐，申向黎.藥物治療老年性陰道炎的研究進(jìn)展［J］.華西藥學(xué)雜志，2008，23（3）：367.

（編輯：申琳琳）

Systematic Review of Efficacy of Tibolone Tablet in the Treatment of Senile Vaginitis

TU Jing1，ZHANG Shiying2（1.Equipments Center of Huarun Wu Steel General Hospital，Wuhan 430080，China；2.Dept.of Pharmacy，Affiliated Liyuan Hospital of Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430080，China）

OBJECTIVE：To systematically review the clinical efficacy of Tibolone tablet in the treatment of senile vaginitis，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，Medline，CJFD，CBM，VIP and Wangfang Database，randomized controlled trials（RCT）about Tibolone tablet in the treatment of senile vaginitis were collcted.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 software after data extract and quality evaluation.RESULTS：Totally 10 RCTs were enrolled，involving 909 patients.Results of Meta-analysis showed Tibolone tablet can significantly improve the cure rate of senile vaginitis［RR=1.46，95%CI（1.32，1.61），P＜0.001］，maturation vaginal cell index score［SMD=1.83，95%CI（1.65，2.01），P＜0.001］and vaginal health score［SMD=1.56，95%CI（1.21，1.92），P＜0.001］，reduce recurrence rate［RR=0.07，95%CI（0.02，0.18），P＜0.001］and vaginitis score［SMD=－1.44，95%CI（－1.79，－1.08），P＜0.001］.CONCLUSIONS：Tibolone tablet has good clinical efficacy in the treatment of senile vaginitis，it can improve the vaginal mucosa estrogen and vaginal environment，reduce recurrence rate.

Tibolone tablet；Senile vaginitis；Clinical efficacy；Meta-analysis

R978.1

A

1001-0408（2016）30-4249-04

2015-10-30

2016-08-09）

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話(huà)：027-86487399。E-mail：826898589@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.30.23