邵鵬，胡瑋，余新林，王駿臣，米登海

（甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000）

S-1聯(lián)合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌的療效評價

邵鵬，胡瑋，余新林，王駿臣，米登海

（甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000）

目的評價S-1聯(lián)合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌的療效和安全性。方法將59例晚期胃癌患者隨機分為兩組：實驗組30例，給予S-1口服+奧沙利鉑動脈灌注及栓塞；對照組29例，給予奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶動脈灌注及栓塞。兩組均為6周進行一次介入治療，連續(xù)2次治療后評價療效。結(jié)果實驗組與對照組有效率分別為50.0%和44.8%，疾病控制率分別為93.3%和68.9%，中位疾病進展時間為8.1個月和5.3個月，中位生存時間為14.3個月和13.2個月。兩組疾病控制率及中位疾病進展時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；實驗組6個月生存率較對照組高（P＜0.05），實驗組白細胞減少和腹瀉發(fā)生率較對照組低（P＜0.05）。結(jié)論S-1聯(lián)合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌具有療效好、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢，易為晚期胃癌患者所接受。

替吉奧；奧沙利鉑；胃癌；動脈灌注；栓塞

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，確診時約75%為晚期，大多數(shù)已失去手術(shù)機會，很多患者由于一般情況較差，不愿或不宜行全身靜脈化療，對于這部分患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。如何延長晚期胃癌患者的生存期、盡可能保證較高的生活質(zhì)量是臨床上亟待解決的問題。本研究應(yīng)用替吉奧（S-1）聯(lián)合奧沙利鉑（OXA）動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌，取得了良好的療效，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年10月—2015年1月我院收治的59例不愿接受靜脈化療的晚期胃癌患者，具有病理組織學(xué)診斷，影像學(xué)有可評價病灶，Karnofsky評分≥60分，預(yù)計存活期≥3個月。隨機將其分為兩組：實驗組30例，其中男22例，女8例；年齡42～76歲，中位年齡64.0歲；臨床分期：ⅢB期2例，Ⅳ期28例；給予S-1口服+OXA動脈灌注及栓塞。對照組29例，其中男20例，女9例；年齡42～77歲，中位年齡65.5歲；臨床分期：ⅢB期2例，Ⅳ期27例；給予OXA+5-FU（5-氟尿嘧啶）動脈灌注及栓塞。兩組患者在年齡、性別、分期及Karnofsky評分等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

采用Seldinger技術(shù)，局麻下經(jīng)一側(cè)股動脈穿刺插管，DSA下將4-5F Cobra導(dǎo)管置于腹腔動脈干造影，根據(jù)腫瘤供血及轉(zhuǎn)移情況選擇灌注藥物的靶血管，主要包括胃左動脈（賁門癌、胃小彎癌、胃底癌）、胃右動脈和肝總動脈（胃大彎癌、胃竇癌及周圍癌）、腹腔動脈干（胃癌伴淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移）。確認(rèn)靶血管后緩慢注入化療藥物，對照組灌注化療藥物選用OXA 85 mg/m2， 5-FU 750 mg/m2，實驗組灌注化療藥物選用OXA 85 mg/m2。根據(jù)腫瘤血管染色情況，酌情加用超液化碘油栓塞。藥物注射完畢后拔管，穿刺部位加壓包扎，平臥24小時。

實驗組于介入治療當(dāng)日開始口服S-1，每天80 mg/m2，分早晚2次，餐后30分鐘口服，服藥2周，停1周。

兩組患者均為6周進行一次介入治療，初次治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、CEA、CA199、胃鏡、CT。所有病例至少完成2次介入治療后進行療效評價，并且進行門診或電話隨訪，記錄疾病進展時間（TTP）和總生存時間（OS）。

1.3療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST實體瘤近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)［1］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）。OS計算自治療之日起至死亡或失訪時間，TTP計算自治療之日起至疾病進展時間。有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD?？拱┧幬锒靖狈磻?yīng)分級根據(jù)NCI-CTC3.0版進行判斷。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用Log-rank法比較生存差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組近期療效比較（見表1）

2.2生存時間

實驗組患者6個月、12個月、24個月生存例數(shù)分別為29例、19例和6例，生存率分別為96.7%，63.3%，20.0%；對照組患者6個月、12個月、24個月生存例數(shù)分別為21例、16例和5例，生存率分別為72.4%、55.2%和17.2%。實驗組6個月生存率高于對照組（P＜0.05），而12個月和24個月生存率兩組比較，無顯著性差異（P＞0.05）。實驗組、對照組的中位TTP分別為8.1個月（95%CI：7.2～9.0個月）和5.3個月（95%CI：4.4～6.2個月），兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖1；中位OS分別為14.3個月（95%CI：12.8～15.7個月）和13.2個月（95% CI：12.0～14.4個月），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖2。

表1　兩組患者近期療效比較［n（%）］

圖1　TTP的生存曲線

圖2　OS的生存曲線

2.3不良反應(yīng)

兩組介入治療的主要不良反應(yīng)為栓塞綜合征，實驗組出現(xiàn)13例（43.3%），對照組出現(xiàn)14例（48.3%），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無顯著性差異（P＞0.05），經(jīng)對癥處理，1周內(nèi)均自行緩解，未發(fā)現(xiàn)胃穿孔病例。兩組抗癌藥物不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）及外周神經(jīng)炎。實驗組30例中，白細胞減少10例（33.3%），其中Ⅱ級3例，Ⅰ級7例；腹瀉6例（20.0%），其中Ⅱ級2例，Ⅰ級4例；外周神經(jīng)炎13例（43.3%），其中Ⅱ級4例，Ⅰ級9例。對照組29例中，白細胞減少18例（62.1%），其中Ⅲ級3例，Ⅱ級7例，Ⅰ級8例；腹瀉15例（51.7%），其中Ⅲ級2例，Ⅱ級6例，Ⅰ級7例；外周神經(jīng)炎13例（44.8%），其中Ⅱ級7例，Ⅰ級6例。兩組白細胞減少與腹瀉發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3　討論

3.1晚期胃癌介入治療的優(yōu)勢與不足

隨著介入放射學(xué)在惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，動脈插管灌注化療及栓塞治療晚期胃癌顯示了良好的效果［2］，它是將化療藥物直接灌注到腫瘤局部，既增加了藥物在腫瘤局部的濃度和停留時間，又能避免常規(guī)靜脈化療時藥物同血漿蛋白結(jié)合失去抗癌活性，還減少了全身毒副反應(yīng)。同時，栓塞原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的供血動脈可使腫瘤供血減少，加快腫瘤細胞的凋亡，特別適用處于局部區(qū)域或腹腔轉(zhuǎn)移的患者。研究報道［3-4］，腹腔動脈灌注化療及栓塞對胃癌原發(fā)灶、相關(guān)淋巴結(jié)群以及腹腔轉(zhuǎn)移灶均有療效。目前灌注化療方案多采用5-FU聯(lián)合OXA，5-FU是時間依賴性抗代謝藥，主要作用于S期細胞，一般認(rèn)為持續(xù)輸注效果更好，而一次性動脈灌注所能殺傷的S期細胞是有限的，并且5-FU副作用較多，尤其是黏膜炎導(dǎo)致腹瀉等，使部分患者不能耐受而拒絕治療。因此，有必要進一步提高介入化療的療效、減少藥物的不良反應(yīng)。

3.2S-1聯(lián)合介入治療的療效分析

近年來，S-1治療晚期胃癌的報道日益增多，特別是聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑靜脈化療取得了良好的療效［5-6］。S-1是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和以下兩類調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西鉀（OXO）。3種成分按1∶0.4∶1的摩爾比組成，與5-FU相比具有以下優(yōu)勢：（1）能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；（2）明顯減少毒副反應(yīng)；（3）給藥方便。楊林等［7］報道S-1聯(lián)合奧沙利鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌61例，RR為56.6%，DCR為76.1%，中位TTP7.5個月，中位OS為16.0個月。但是，由于全身靜脈化療存在選擇性低、毒副作用大的問題，很多患者不能很好耐受而放棄治療。本研究應(yīng)用S-1聯(lián)合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌，試圖將口服S-1全身化療與動脈灌注及栓塞局部治療的優(yōu)勢相結(jié)合。結(jié)果顯示，實驗組患者RR為50.0%，DCR為93.3%，中位TTP為8.1個月，中位OS為14.3個月，療效與上述研究結(jié)果相近。其中實驗組DCR、中位TTP及6個月的生存率均較對照組高（P＜0.05），提示近期療效較好，且實驗組的白細胞減少與腹瀉發(fā)生率均較對照組低（P＜0.05）。以上結(jié)果說明S-1聯(lián)合介入化療能夠穩(wěn)定腫瘤病灶，減少不良反應(yīng)，延長腫瘤進展時間。我們分析應(yīng)與下列因素有關(guān)：（1）口服S-1全身化療與腹腔動脈灌注局部治療的優(yōu)勢互補［8］。一方面，腹腔動脈灌注可提高局部化療藥物濃度，最大限度殺滅腫瘤細胞；另一方面，全身給藥對血液循環(huán)中腫瘤細胞，特別是腹腔外的病灶進行更有力的殺傷，彌補了單純局部治療的不足，既加強了腹腔內(nèi)病灶的治療效果，又兼顧了腹腔外轉(zhuǎn)移灶的控制，且未明顯增加不良反應(yīng)。（2）S-1和奧沙利鉑有協(xié)同作用［9］。S-1的主要成分FT在體內(nèi)能干擾DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，與破壞DNA功能的奧沙利鉑聯(lián)合，可增強DNA鏈斷裂，達到互補性抑制的協(xié)同效果。（3）CDHP能抑制5-FU的分解代謝，延長血和腫瘤組織中5-FU的作用時間，類似于持續(xù)靜脈輸注5-FU，療效優(yōu)于一次性動脈灌注，且OXO能保護胃腸黏膜，減少胃腸道反應(yīng)。

3.3存在的問題及原因

有研究［10］發(fā)現(xiàn)，S-1的活化依賴于肝藥酶，其療效與細胞色素P450 2A6基因多態(tài)性密切相關(guān)，該基因在不同個體間存在較大差異，因而反映在不同個體之間的療效及不良反應(yīng)也存在一定的差異，這可能是遠期生存率未見明顯提高的重要原因。同時，缺乏大樣本的長期觀察隨訪也是原因之一，以上觀點還有待進一步研究證明。

綜上所述，S-1聯(lián)合奧沙利鉑動脈灌注及栓塞治療晚期胃癌近期療效確切，不良反應(yīng)較少，對于失去手術(shù)機會或拒絕行靜脈化療的晚期胃癌患者是一種延長生命、提高生存質(zhì)量的有效方法。

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甘肅省蘭州市科技計劃項目（2012-1-38）