高　黎，徐　潔（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶　400014）

白三烯受體拮抗藥聯(lián)合鼻噴激素治療不同程度腺樣體肥大合并變應(yīng)性鼻炎患兒的臨床觀察

高黎＊，徐潔#（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶400014）

目的：探討白三烯受體拮抗藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素鼻噴霧劑（以下簡(jiǎn)稱“鼻噴激素”）治療不同程度腺樣體肥大（AH）合并變應(yīng)性鼻炎（AR）患兒的臨床療效及安全性。方法：240例合并AR的AH患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、鼻噴激素組和聯(lián)合用藥組，各80例。對(duì)照組患兒每天早晚各使用1次鼻噴生理性海水，左右鼻孔各3噴；鼻噴激素組患兒給予糠酸莫米松鼻噴霧劑，每天左右鼻孔各1撳；聯(lián)合用藥組患兒在此基礎(chǔ)上加用白三烯受體拮抗藥孟魯司特鈉咀嚼片，＜5歲患兒予以4 mg，≥5歲患兒予以5 mg，qd，睡前嚼服。3組患兒療程均為12周。比較3組患兒治療后鼻塞、打鼾、張口呼吸等臨床癥狀評(píng)分和腺樣體厚度（A）/鼻咽腔寬度（N）比值的改變，及不良反應(yīng)發(fā)生情況；同時(shí)根據(jù)AH程度將各組各分為兩個(gè)亞組（中、重度）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果：本研究共脫落患兒21例，其中對(duì)照組、鼻噴激素組與聯(lián)合用藥組分別脫落11、6和4例。治療后，聯(lián)合用藥組與鼻噴激素組各亞組患兒的臨床癥狀評(píng)分和A/N均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組與鼻噴激素組中AR合并中度AH亞組患兒的臨床癥狀評(píng)分和A/N比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合用藥組中AR合并重度AH亞組患兒的臨床癥狀評(píng)分和A/N較鼻噴激素組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組患兒均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：?jiǎn)斡帽菄娂に丶氨菄娂に芈?lián)合白三烯受體拮抗藥均能不同程度地改善合并AR的AH患兒的臨床癥狀，并縮小腺樣體體積。建議中度AH合并AR的患兒可首先應(yīng)用鼻噴激素治療，而重度AH合并AR的患兒需聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗藥治療。

腺樣體肥大；變應(yīng)性鼻炎；白三烯受體拮抗藥；糖皮質(zhì)激素鼻噴霧劑；兒童

腺樣體肥大（Adenoid hypertrophy，AH）是小兒耳鼻喉科常見疾病，容易導(dǎo)致兒童睡覺時(shí)打鼾、張口呼吸、憋醒等，長期發(fā)展會(huì)引起頜面發(fā)育障礙及身體生長發(fā)育遲緩等嚴(yán)重后果。AH的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，有研究認(rèn)為變應(yīng)性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是AH發(fā)病的主要因素，AR患兒大多合并患有AH[1]；有觀點(diǎn)提出，在變態(tài)反應(yīng)情況下手術(shù)會(huì)導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性疾病如哮喘的發(fā)病率增高，故雖然手術(shù)是治療AH的最主要手段，但變態(tài)反應(yīng)所致的AH手術(shù)切除應(yīng)該慎重[2]。糖皮質(zhì)激素鼻噴霧劑（以下簡(jiǎn)稱“鼻噴激素”）是治療AR的一線藥物，且被證實(shí)用于治療兒童AH也有效[3]。本研究采用白三烯受體拮抗藥聯(lián)合鼻噴激素治療合并有AR的AH，對(duì)比觀察患者治療前后癥狀改善情況，為臨床治療合并AR的AH提供參考。

1　資料與方法

1.1診斷、納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）AH診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①患兒鼻塞，夜間入睡后打鼾，部分患兒發(fā)生張口呼吸、呼吸暫停，甚至憋醒。②影像學(xué)檢查：鼻咽側(cè)位片測(cè)量腺樣體厚度（A）與鼻咽腔寬度（N）的比值，即A/N＞0.60。其中，0.61≤A/N≤0.70為中度肥大，A/ N≥0.71為重度肥大。（2）AR診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①具有鼻癢、噴嚏、鼻分泌物和鼻塞4項(xiàng)癥狀中至少3項(xiàng)；②鼻腔檢查可見鼻黏膜蒼白、水腫或充血；③過敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果為塵螨陽性。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) （1）同時(shí)符合上述各項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡3～9歲；（3）本研究開始前未使用過白三烯受體拮抗藥；（4）本研究開始前4周內(nèi)未使用過鼻噴激素。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) （1）肥胖、鼻竇炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲、上氣道神經(jīng)肌肉緊張、舌根后墜等其他原因所致睡眠呼吸障礙綜合征的患者；（2）肺炎、哮喘、支氣管異物、心臟病、糖尿病、肝腎功能不全等疾病的患者。

1.1.4脫落標(biāo)準(zhǔn)隨訪丟失或自行要求更換治療方案者。

1.2研究對(duì)象

選擇2014年1月－2015年10月在我院耳鼻咽喉科確診為合并AR的AH患兒240例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、鼻噴激素組和聯(lián)合用藥組各80例，每組再按照AH輕中度分為AR合并中度AH亞組和AR合并重度AH亞組。3組患兒的性別、年齡和臨床癥狀評(píng)分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患兒家長均知情同意并簽署知情同意書。

表1　3組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical data among 3groups（±s）

表1　3組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical data among 3groups（±s）

AR合并中度AH亞組AR合并重度AH亞組組別n 44 42 40女對(duì)照組鼻噴激素組聯(lián)合用藥組女21 23 18 n 36 38 40 17 20 21 FP性別，例男23 19 22 0.844＜0.001年齡，歲4.66±0.28 4.29±0.25 4.17±0.26 0.952 0.390臨床癥狀評(píng)分，分10.16±0.20 9.81±0.23 10.05±0.23 0.660 0.510性別，例男19 18 19 0.296＜0.001年齡，歲4.50±0.30 4.34±0.27 4.47±0.26 0.093 0.910臨床癥狀評(píng)分，分10.42±0.24 10.29±0.23 10.35±0.28 0.061 0.940

1.3治療方法

對(duì)照組患兒每天早晚各使用1次鼻噴生理性海水，左右鼻孔各3噴；鼻噴激素組患兒給予糠酸莫米松鼻噴霧劑[MSD Belgium BVBA/SPRL，注冊(cè)證號(hào)：H20140100，規(guī)格：50 μg/撳（0.05%）]，每天左右鼻孔各1撳；聯(lián)合用藥組患兒在此基礎(chǔ)上加用白三烯受體拮抗藥孟魯司特鈉咀嚼片（四川大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20064828，規(guī)格：5 mg），＜5歲患兒予以4 mg，≥5歲患兒予以5 mg，qd，睡前嚼服。3組患兒療程均為12周，治療期間均不再使用鼻噴或者口服抗組胺藥及偽麻黃堿類血管收縮藥。

1.4觀察指標(biāo)

比較3組患兒治療后鼻塞、打鼾、張口呼吸等臨床癥狀評(píng)分和A/N的改變，及不良反應(yīng)發(fā)生情況。每項(xiàng)臨床癥狀根據(jù)發(fā)生頻率或程度分為5級(jí)，即不或無計(jì)為0分，很少或輕度計(jì)為1分，有時(shí)或中度記為2分，多次或重度記為3分，經(jīng)?；驑O重度記為4分[6]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，正態(tài)分布兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組患兒治療后的臨床癥狀評(píng)分及A/N比較

本研究共脫落患兒21例，其中對(duì)照組、鼻噴激素組與聯(lián)合用藥組分別脫落11、6和4例。治療后，聯(lián)合用藥組與鼻噴激素組各亞組患兒臨床癥狀評(píng)分較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組與鼻噴激素組中AR合并中度AH亞組患兒的臨床癥狀評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合用藥組中AR合并重度AH亞組患兒的臨床癥狀評(píng)分較鼻噴激素組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，聯(lián)合用藥組與鼻噴激素組各亞組患兒的A/N較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組與鼻噴激素組中AR合并中度AH亞組患兒的A/N比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合用藥組中AR合并重度AH亞組患兒的A/N較鼻噴激素組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。1例6歲患兒在聯(lián)合用藥治療前后A/N的變化見圖1。

表2　3組患兒治療后的臨床癥狀評(píng)分及A/N比較（±s）Tab 2　Comparison of clinical symptom score and A/N among 3groups after treatment（±s）

表2　3組患兒治療后的臨床癥狀評(píng)分及A/N比較（±s）Tab 2　Comparison of clinical symptom score and A/N among 3groups after treatment（±s）

組別對(duì)照組鼻噴激素組聯(lián)合用藥組AR合并中度AH亞組AR合并重度AH亞組n 37 38 40 n 32 36 36 FP臨床癥狀評(píng)分，分10.24±0.22 8.97±0.26 8.75±0.26 10.05 0.010 A/N 0.69±0.003 0.65±0.008 0.64±0.008 8.330 0.004臨床癥狀評(píng)分，分10.81±0.21 9.36±0.30 7.91±0.40 19.84＜0.001 A/N 0.86±0.006 0.81±0.011 0.75±0.015 19.21＜0.001

圖1　1例6歲患兒在聯(lián)合用藥治療前后A/N的變化A.治療前；B.治療后Fig 1　The change of A/N in a 6-year-old child before and after combination treatments A.before treatment；B.after treatment

2.2不良反應(yīng)

3組患兒治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，無因藥品不良反應(yīng)而退出治療的患兒。

3　討論

鼻咽部是機(jī)體呼吸的通道、發(fā)音的共鳴腔，也是鼻及鼻竇分泌物從鼻腔引流入口腔的通道，咽鼓管、中耳、乳突的引流區(qū)域，而腺樣體正處于這樣一個(gè)重要的區(qū)域，所以AH可引起耳、鼻、咽、喉及下呼吸道的癥狀[7]，患兒表現(xiàn)為鼻塞、流涕、夜間睡眠打鼾、張口呼吸、憋醒等，長期病變會(huì)發(fā)生鼻竇炎、分泌性中耳炎、支氣管炎、營養(yǎng)發(fā)育障礙和反射性神經(jīng)癥狀等。手術(shù)是小兒AH的主要治療手段，因?yàn)橄贅芋w屬于咽淋巴環(huán)的一部分，是人體的重要免疫器官之一，且位于鼻咽部這樣一關(guān)鍵部位，是防御細(xì)菌、病毒和其他外來致病因子由上呼吸道進(jìn)入體內(nèi)造成感染、過敏的第一道屏障，故尋求一種非手術(shù)治療方式顯得十分重要。有研究嘗試用白三烯受體拮抗藥（孟魯司特鈉）及鼻噴激素治療小兒AH，療效確切[8-9]。

目前認(rèn)為AH的發(fā)病機(jī)制主要與生物膜的形成、慢性炎癥及變態(tài)反應(yīng)性炎癥有關(guān)[10]，其中變態(tài)反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致AH的主要因素，AR患兒更容易引起AH[11]。鼻噴激素是治療AR的核心用藥，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后發(fā)揮生物效應(yīng)，拮抗鼻內(nèi)炎癥反應(yīng)早期的組胺水平和緩激肽、前列腺素等炎癥介質(zhì)，控制鼻腔及鼻咽部的炎癥反應(yīng)，減輕患兒鼻塞、打噴嚏、流涕等癥狀[10]。已有研究證實(shí)，肥大的腺樣體中存在大量糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)，故鼻噴激素治療AH有效；該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，肥大的腺樣體中白三烯存在高表達(dá)[8]。白三烯作為一種重要的炎癥介質(zhì)，在變態(tài)反應(yīng)性疾病如哮喘、AR中起作用，可引起支氣管平滑肌收縮、組織水腫、血管通透性增強(qiáng)、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等一系列生物學(xué)效應(yīng)。孟魯司特鈉能與白三烯受體特異性結(jié)合，抑制白三烯產(chǎn)生的致炎效應(yīng)，從而消除氣道炎癥和降低氣道高反應(yīng)性[12-13]，是變態(tài)反應(yīng)性疾病的一線用藥。本研究也發(fā)現(xiàn)，鼻噴激素治療AH有效，在聯(lián)合使用白三烯受體拮抗藥的情況下各項(xiàng)相關(guān)臨床癥狀評(píng)分及A/N降低得更明顯，與以往報(bào)道一致。但在將AH按嚴(yán)重程度細(xì)分時(shí)，其療效是有差異的：腺樣體中度肥大時(shí)，單用鼻噴激素及鼻噴激素聯(lián)合白三烯受體拮抗藥兩種治療方法，無論是在減輕臨床癥狀還是縮小腺樣體體積上并沒有顯著區(qū)別，考慮合并AR的AH患兒打鼾、鼻塞、張口呼吸可能都與AR的主導(dǎo)因素有關(guān)，腺樣體雖然有中度肥大，但并沒有達(dá)到堵塞鼻咽部導(dǎo)致相關(guān)臨床癥狀的程度，故此時(shí)腺樣體的體積有無變化并不會(huì)對(duì)患兒的臨床癥狀改變?cè)斐捎绊?，而鼻噴激素能很好地緩解AR，故單獨(dú)使用鼻噴激素和將其與白三烯受體拮抗藥聯(lián)用的療效相當(dāng)；腺樣體重度肥大時(shí)，其肥大的體積會(huì)對(duì)鼻咽部產(chǎn)生堵塞從而導(dǎo)致明顯的臨床癥狀，而鼻噴激素聯(lián)合白三烯受體拮抗藥可更明顯地緩解臨床癥狀。但是有研究發(fā)現(xiàn)，合并AR的AH患兒采用此聯(lián)合用藥方式存在易反復(fù)發(fā)作的問題，推測(cè)與AR患兒反復(fù)、長期接觸變應(yīng)原刺激并誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)有關(guān)[14]。因此，合并AR的AH的治療方案還需要更長期的隨訪追蹤觀察。

綜上所述，單用鼻噴激素及鼻噴激素聯(lián)合白三烯受體拮抗藥均能不同程度地改善合并AR的AH患兒的臨床癥狀并縮小腺樣體體積，但AH的程度不同，其療效也不同，建議中度AH合并AR的患兒可首先應(yīng)用鼻噴激素治療，而重度AH合并AR的患兒需聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗藥治療。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Leukotriene Receptor Antagonist Combined with Glucocorticoid Nasal Spray for Different Degree ofAdenoidal Hypertrophy Complicated withAllergic Rhinitis

GAO Li，XU Jie（Dept.of Otorhinolaryngology，Children’s Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400014，China）

OBJECTIVE：To explore the clinical efficacy and safety of Leukotriene receptor antagonist combined with Glucocorticoid nasal spray（called“intranasal steroid”for short）in the treatment of different degree of adenoidal hypertrophy（AH）complicated with allergic rhinitis（AR）.METHODS：240 AR children with AH were randomly divided into control group，intranasal steroid group and drug combination group，with 80 cases in each group.Control group was given physiological seawater，3 presses each nostrile，in the morning and evening.The intranasal steroid group

Momestasone furoate nasal spray，one press each nostrile，qd.Drug combination group was additionally given leukotriene receptor antagonist Montelukast sodium chewable tablet，4 mg for under 5 year-old and 5 mg for 5-year-old or above，qd，at bedtime.Treatment course of 3 groups lasted for 12 weeks.The change of clinical symptoms and signs（such as nasal obstruction，snore，mouth breathing，etc）and adenoid/pharyngeal ratio（A/N ratio）were compared among 3 groups after treatment as well as the occurrence of ADR.Each group was divided into two subgroups（medium and severe）according to the severity of AH so as to evaluate therapeutic efficacy.RESULTS：21 children withdrew from the study，including 11 cases in control group，6 in intranasal steroid group and 4 in drug combination group.After treatment，clinical symptom score and A/N in subgroups of drug combination group and intranasal steroid group were all lower than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in clinical symptom score and A/ N between drug combination group and AR complicated with medium AH subgroup from intranasal steroid group（P＞0.05）.Clinical symptom score and A/N of AR complicated with severe AH subgroup from drug combination group were lower than intranasal steroid group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR occurred in 3 groups.CONCLUSIONS：Intranasal steroid alone and intranasal steroid combined with leukotriene receptor antagonist can improve clinical symptom of AR patients with AH，and reduce adenoid volume.It is suggested to use intranasal steroid firstly for medium AH complicated with AR，and additionally use Leukotriene receptor antagonist for severe AH complicated with AR.

Adenoidal hypertrophy；Allergic rhinitis；Leukotriene receptor antagonist；Glucocorticoid nasal spray；Children

R76

A

1001-0408（2016）29-4124-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.30

＊技師，碩士。研究方向：耳鼻喉科學(xué)。電話：023-63633628。E-mail：416875725@qq.com

主治醫(yī)師，博士。研究方向：耳鼻喉科學(xué)。電話：023-63633628。E-mail：xujie1226@126.com

（2015-12-30

2016-05-30）