王雅君，趙紅陽(yáng)

(1.吉林省肝膽病醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130062；2.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院)

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核苷類(lèi)藥物對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者IL-18、NO水平及生化指標(biāo)的影響

王雅君1，趙紅陽(yáng)2

(1.吉林省肝膽病醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130062；2.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院)

肝臟屬于免疫分化的關(guān)鍵場(chǎng)所，一些刺激因子異常激活T細(xì)胞，則會(huì)分泌各種細(xì)胞因子作為其它細(xì)胞刺激因素，進(jìn)而激活不同機(jī)制造成肝臟損傷，一般情況下，此類(lèi)病理性肝損傷被稱(chēng)為免疫性肝損傷[1]。一般來(lái)說(shuō)，重型肝炎的病理性發(fā)病因素則為免疫性肝損傷，可見(jiàn)，在慢性重型乙型肝炎的發(fā)病過(guò)程中免疫機(jī)制可能是關(guān)鍵因素，尤其一些細(xì)胞因子水平的變化可為慢性重型乙型肝炎的診治提供依據(jù)?；诖耍槍?duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者進(jìn)行核苷類(lèi)藥物抗病毒治療，并探討其對(duì)IL-18、NO水平及生化指標(biāo)的影響，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年1月至10月我院收治的80例采用核苷類(lèi)藥物治療的乙肝相關(guān)慢性肝衰竭患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《病毒性肝炎防治方案》(全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議制定，2000年)，2006年的《肝衰竭診療指南》。入組患者分為傳統(tǒng)治療組(20例)和抗病毒治療組(60例)。傳統(tǒng)治療組包括男性15例，女性5例，平均年齡49.4±10.3歲；抗病毒治療組包括男性46例，女性14例，平均年齡48.9±11.8歲。兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)。所有患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 1)簽署知情同意書(shū)；2)年齡18-65歲，性別不限；3)HBsAg陽(yáng)性；4)PTA<40%；5)黃疸極劇加深，TBil>10×ULN，或每天上升超過(guò)17.1 μmol/L；6)伴有高度乏力，明顯的消化道癥狀；7)診斷急性重型肝炎，必須有起病2周以?xún)?nèi)出現(xiàn)II以上肝性腦病；8)診斷亞急性重型肝炎，病程最長(zhǎng)不超過(guò)24周；9)診斷慢性重型肝炎，應(yīng)有慢性乙肝、肝硬化代償期或者慢性HBV攜帶史。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)急性妊娠脂肪肝；2)藥物性肝炎；3)酒精性肝病(男性>40 g/d,女性>20 g/d，至少5年)；4)自身免疫性、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病等代謝性疾?。?)原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌；6)肝臟損傷以及其他器官?lài)?yán)重疾病除外。其他器官?lài)?yán)重疾病包括一些任何未被控制的原發(fā)性疾病如免疫缺陷病或癌癥、嚴(yán)重糖尿病和腎上腺疾病、明顯甲亢、代謝性疾病、消化性疾病、神經(jīng)性疾病、血管性疾病、肺臟疾病、心臟疾病、原發(fā)性腎臟疾??；7)無(wú)法配合研究或進(jìn)行隨訪；8)妊娠或哺乳期；9)正在或最近3個(gè)月內(nèi)接受試驗(yàn)藥物治療。

1.2.3 退出標(biāo)準(zhǔn) 1)研究過(guò)程中違反試驗(yàn)方案者；2)按照知情同意原則及赫爾辛基宣言精神，不愿再配合研究者完成全部治療研究或要求退出研究的其他情況。

1.3 治療方案

1.3.1 內(nèi)科治療 所有患者進(jìn)行內(nèi)科綜合治療。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)一般狀態(tài)、生命體征、癥狀體征、定期及時(shí)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化。加強(qiáng)基礎(chǔ)支持治療包括原則上應(yīng)臥床休息，給予適量的水分、電解質(zhì)，補(bǔ)充足夠的能量、維生素和微量元素，糾正體內(nèi)的各種代謝失衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。注意熱量補(bǔ)充，鼓勵(lì)經(jīng)口飲食，必要時(shí)給予胃腸外營(yíng)養(yǎng)，每日總熱卡應(yīng)達(dá)到30-35kcal /kg體重?？山o與血漿、白蛋白、氨基酸、脂肪乳等支持治療。常規(guī)藥物應(yīng)用前列腺素E1(凱時(shí))，10-40 μg/d ，應(yīng)用抑酸劑、乳果糖和微生態(tài)制劑。可酌情應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素。其他藥物包括谷胱甘肽(600 mg-1 200 mg Bid)甘草酸制劑(甘利欣或美能)、多烯磷脂酰膽堿、免疫調(diào)控藥物胸腺肽(日達(dá)仙等)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生素(HGF) 120 mg/d、退黃藥物等。積極防治各種并發(fā)癥，特別是上消化道出血、肝腎綜合征、感染等。必要時(shí)吸氧。治療過(guò)程中出現(xiàn)腹腔感染、嚴(yán)重腹脹影響呼吸循環(huán)功能時(shí)行腹腔穿刺放液。

1.3.2 核苷類(lèi)似物治療 傳統(tǒng)治療組實(shí)施內(nèi)科綜合治療，抗病毒治療組在此基礎(chǔ)上實(shí)施核苷類(lèi)似物抗病毒治療，需經(jīng)患者知情同意后，依據(jù)患者的病情及自身經(jīng)濟(jì)情況選擇拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等抗病毒藥物。拉米夫定(購(gòu)自葛蘭素威康公司)為100 mg/次，每日一次，口服；恩替卡韋(購(gòu)自施貴寶公司)為0.5 mg/次，每日一次，口服；替比夫定(購(gòu)自瑞士諾華制藥科技有限公司)為600 mg/次，每日一次，口服。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前及治療后IL-18、NO水平及生化指標(biāo)(肝腎功能及凝血四項(xiàng))的影響。隨訪時(shí)間為24周。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)量資料比較；采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)資料比較。P<0.05定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 抗病毒治療對(duì)患者治療前后IL-18、NO水平的影響

治療前，兩組IL-18、NO水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組IL-18、NO水平均顯著低于傳統(tǒng)治療組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后IL-18、NO水平

注：*與傳統(tǒng)治療組比較，P<0.05

2.2 抗病毒治療對(duì)患者治療前后肝腎功能的影響

治療前，兩組ALT、AST、TBil、DBil、ALB、Cr、BUN水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組ALT、AST、TBil、DBil、Cr、BUN水平顯著低于傳統(tǒng)治療組(P<0.05)，抗病毒組ALB顯著高于傳統(tǒng)治療組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者的肝腎功能的變化

注：*與傳統(tǒng)治療組比較，P<0.05

2.3 抗病毒治療對(duì)患者治療前后凝血四項(xiàng)的影響

治療前，兩組PT、APTT、TT、FIB水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組PT、APTT、TT水平顯著低于傳統(tǒng)治療組(P<0.05)，抗病毒組FIB顯著高于傳統(tǒng)治療組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

抗病毒治療由于其治療是以有效抑制病毒復(fù)制、緩解肝細(xì)胞炎癥、減慢病情的惡化為目標(biāo)，因此屬于慢性乙肝治療的基石，它有助于減慢肝纖維化、降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率，最終提高患者生存率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，保障其生存期內(nèi)生活質(zhì)量。

表3 治療前后兩組患者的凝血四項(xiàng)的變化

注：*與傳統(tǒng)治療組比較，P<0.05

目前抗病毒治療已經(jīng)有了較多的研究進(jìn)展，例如，據(jù)日本Tsubota等[2]的研究，慢性肝衰竭患者10例，HBV DNA陽(yáng)性，進(jìn)行拉米夫定口服治療(100 mg/日或者300 mg/日)，近期療效評(píng)估發(fā)現(xiàn)8例凝血酶原時(shí)間、轉(zhuǎn)氨酶、HBV DNA幾乎均恢復(fù)至正常；3例實(shí)現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。10例肝衰竭患者中無(wú)任何患者由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停藥。據(jù)舒欣[3]等報(bào)道，e抗原陽(yáng)性和陰性的急性肝衰竭患者分別為51例和132例，均選擇恩替卡韋作為治療藥物，結(jié)果認(rèn)為HBV相關(guān)性肝衰竭使用恩替卡韋抗病毒治療能提高生存率。替比夫定可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，阻礙 HBV DNA正負(fù)鏈的合成,最終使HBV復(fù)制得到抑制。全球性藥物臨床試驗(yàn)GLOBE結(jié)果顯示，替比夫定病毒抑制強(qiáng)，將來(lái)病人發(fā)生并發(fā)癥(肝硬化，肝癌)的風(fēng)險(xiǎn)低，可大大延緩和阻止慢性乙肝的疾病進(jìn)展。所以，目前認(rèn)為在病因治療藥物篩選領(lǐng)域，第一版肝衰竭指南建議肝衰竭患者，尤其在HBV DNA陽(yáng)性時(shí)，可經(jīng)過(guò)知情同意后，盡可能在早期酌情選擇替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定等核苷類(lèi)似物作為抗病毒治療的藥物[4，5]。

IL-18屬于近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的免疫學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，是白細(xì)胞介素家族中關(guān)鍵性因子，也是目前大家研究的熱點(diǎn)之一。NO 是一種高反應(yīng)性的氣體介質(zhì)和生物調(diào)節(jié)因子，半衰期很短，屬于典型的自由基，具有廣泛的生物學(xué)功能。IL-18和NO以及其它諸多免疫學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，形成了一系列具有巨大功能的細(xì)胞因子家族，其作用機(jī)理十分錯(cuò)綜復(fù)雜。據(jù)王煜等的報(bào)道，肝損傷小鼠肝組織中的IL-18和NO 水平顯著增高，提示 IL-18 和 NO 可能在小鼠肝細(xì)胞免疫損傷中起到了關(guān)鍵性的作用，而且IL-18和NO之間存在一定協(xié)同作用。而目前，IL-18 和 NO這兩個(gè)免疫學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，與免疫介導(dǎo)的慢性重型乙型肝炎患者肝損傷發(fā)病之間有無(wú)相關(guān)性，對(duì)慢性重型乙型肝炎的病程進(jìn)展的評(píng)估可以起到什么樣的作用，值得深入探討，這個(gè)研究將對(duì)重型肝炎的診治奠定理論基礎(chǔ)。本組數(shù)據(jù)證實(shí)，治療前，兩組IL-18、NO水平水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，抗病毒組IL-18、NO水平均顯著低于傳統(tǒng)治療組(P<0.05)。且兩組肝功、腎功及凝血四項(xiàng)與傳統(tǒng)治療組比較，均獲得顯著改善(P<0.05)。

綜上所述，針對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢性肝衰竭患者來(lái)說(shuō)，核苷類(lèi)藥物抗病毒治療能夠顯著改善IL-18、NO等免疫學(xué)指標(biāo)及生化指標(biāo)，既驗(yàn)證了核苷類(lèi)藥物抗病毒治療的顯著療效，也證實(shí)了IL-18、NO等因素在核苷類(lèi)藥物逆轉(zhuǎn)肝臟的免疫學(xué)損害過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。本研究為核苷類(lèi)藥物在肝病治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。值得注意的是，本研究樣本量少、隨訪時(shí)間較短，可能會(huì)對(duì)觀察結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

[1]秦金東，薛永志.NF-κB 在免疫性肝損傷中的研究進(jìn)展[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011，(3):119.

[2]Tsubota A，Arase Y，Saitoh S．Lamivudine tIlempy for spontaneously occurring vere acute exacerbation in chronic hepatitis B virus infeetioma preliminary study[J]．Am J Gastroenterol，2001，96(2)：657．

[3]舒 欣，許啟桓，張 卡．HBeAg陰性乙型肝炎．ACLF患者的臨床特征及抗病毒治療短期療效[J]．中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2008，22(6)：481．

[4]李蘭娟.肝衰竭發(fā)病機(jī)制及治療[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2008， 35(4)：217.

[5]李蘭娟.加強(qiáng)肝衰竭發(fā)病機(jī)制和人工肝治療的研究[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2008，35(4)：217.

1007-4287(2016)10-1735-03

2015-01-21)