吳雪峰,李曉鷗,張曉偉

(吉林省腫瘤醫(yī)院,吉林 長春130012)

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卵巢癌患者血漿D-二聚體水平與靜脈血栓栓塞的關(guān)系研究

吳雪峰,李曉鷗,張曉偉

(吉林省腫瘤醫(yī)院,吉林 長春130012)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺動(dòng)脈血栓栓塞癥(PTE)。據(jù)報(bào)道：90% 以上的PTE血栓來源于DVT，但50%-80% 的DVT并無臨床癥狀，然而一旦栓子脫落形成PTE將會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，可引起猝死[1]。VTE是常見的婦科癌癥手術(shù)并發(fā)癥[2]。本文探討了D-二聚體在卵巢癌患者靜脈血栓栓塞中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取我院2014年4月-2015年12月經(jīng)病理學(xué)確診的卵巢癌患者630例，平均年齡55.2±19.8歲。VTE 患者104 例，非VTE 患者526例。另外，隨機(jī)選取卵巢良性腫瘤患者106例為對照，其中卵巢囊腫71例，卵巢良性囊腺瘤35例，平均年齡54.5±15.6歲?；仡櫺苑治鋈虢M患者的病歷信息，搜集并記錄其血型、白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、FIGO分期及D-二聚體?；颊呒凹覍僦橥獠⒔?jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)將兩組對象納入本研究。

1.2 儀器與試劑

凝血檢測儀器為沃芬公司ACL TOP700全自動(dòng)血凝分析儀，試劑及質(zhì)控品均為沃芬公司配套產(chǎn)品，血常規(guī)檢測儀器為貝克曼庫爾特LH 780血細(xì)胞分析儀，生化檢測儀器為美國貝克曼庫爾特DXC800全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)。

1.3 研究方法

患者治療前分別用0.38%枸櫞酸鈉真空抗凝管采集靜脈血1.8 ml，3 000 r/min離心10分鐘。3.6% EDTA·K2抗凝劑的真空采血管采集靜脈血2 ml。分離膠-促凝劑真空采血管采集靜脈血5 ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0數(shù)據(jù)包進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)分析，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢良惡性腫瘤患者間、不同F(xiàn)IGO分期患者間D-二聚體水平的比較

按照卵巢腫瘤良惡性分組及FIGO分期分組比較兩組患者D-二聚體水平差異，結(jié)果卵巢惡性腫瘤組D-二聚體水平明顯高于卵巢良性腫瘤組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，Ⅲ/Ⅳ組D-二聚體水平明顯高于Ⅰ/Ⅱ組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 卵巢良惡性腫瘤患者間、不同F(xiàn)IGO分期患者間D-二聚體水平的比較

2.2 卵巢癌患者術(shù)前D-二聚體水平及靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)因素分析

按照D-二聚體不同濃度將其分為兩組，比較不同指標(biāo)臨床特點(diǎn)差異。結(jié)果表明，血型、白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白和FIGO分期組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.001)。按照VTE (-)和VTE (+)分組，比較不同指標(biāo)臨床特點(diǎn)差異。結(jié)果表明，C反應(yīng)蛋白、FIGO分期、D-二聚體的組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.001)。而患者的血型、白細(xì)胞組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)(見表2)。

2.3 不同D-二聚體水平截點(diǎn)診斷靜脈血栓形成的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值

如表3中所示。提高D-二聚體截點(diǎn)水平值導(dǎo)致較高的特異性和陽性預(yù)測值，以及較低的靈敏度和陰性預(yù)測值。如果患者D-二聚體水平<1.5 μg/mL則預(yù)測為無靜脈血栓形成。如果以1.5 μg/mL作為D-二聚體水平的臨界值用于診斷靜脈血栓形成，其相應(yīng)的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值為100%、58.5%、32.9%和100%(見表3)。

表2 卵巢癌患者術(shù)前D-二聚體水平及靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)因素分析

表3 不同D-二聚體水平截點(diǎn)診斷靜脈血栓形成的靈敏度、特異性及預(yù)測值

3 討論

D-二聚體是人體內(nèi)交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下降解的產(chǎn)物，分子量約為62 KU，在體內(nèi)半衰期約3小時(shí)，主要通過腎臟排泄及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞破壞。是反應(yīng)體內(nèi)血栓形成及溶栓監(jiān)測的重要指標(biāo)。D-二聚體的生成或增高反映機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的活性，表明隨著腫瘤病情進(jìn)展，D-二聚體增高，體內(nèi)高凝狀態(tài)加重，有凝血活性亢進(jìn)和繼發(fā)纖溶狀態(tài)，易發(fā)生血栓和DIC[3]，其發(fā)生機(jī)制主要在于腫瘤細(xì)胞表達(dá)了較多的組織因子，通過激活外源性凝血途徑促進(jìn)患者血液凝固；另一方面，腫瘤患者血液抗凝系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)也發(fā)生了變化，表現(xiàn)為抗凝血酶，蛋白C，蛋白S活性下降，纖溶酶原激活物等在腫瘤組織廣泛表達(dá)。

高D-二聚體水平的患者可能處于高凝狀態(tài)，據(jù)此前報(bào)道D-二聚體濃度增加與靜脈血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)[4]。按照D-二聚體不同濃度分為兩組，比較組間不同指標(biāo)臨床特點(diǎn)差異?；颊叩难?、白細(xì)胞、CRP和FIGO分期組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按照VTE (-)和VTE (+)分組，CRP、FIGO分期、D-二聚體的組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，與非O型血群體相比，O血型人群血漿VWF和FVIII大幅減少。其臨床血栓形成水平有所降低。國外也有研究報(bào)道非O血型是婦科癌癥患者術(shù)后靜脈血栓栓塞的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。這些結(jié)果結(jié)合我們當(dāng)前的研究，表明必須考慮非O血型的老年卵巢癌患者可能處于高凝狀態(tài)。

對卵巢良惡性腫瘤間D-二聚體水平進(jìn)行了比較，與良性腫瘤相比，惡性腫瘤的血漿D-二聚體升高明顯，有顯著差異。按照FIGO分期分組，Ⅲ/Ⅳ組D-二聚體水平明顯高于I/II組。提示同一部位之間惡性腫瘤可能因?yàn)樯L速度快，血供豐富，表達(dá)過多的組織因子及對周圍組織的侵潤作用，造成了體內(nèi)凝血機(jī)制的改變，形成一種高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移具有重要意義，凝血過程產(chǎn)生的凝血酶及纖維蛋白能刺激正常內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生血管內(nèi)皮因子，促使新生血管形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長[6]。持續(xù)高水平的D-二聚體水平濃度也預(yù)示著預(yù)后不良。有研究表明，D-二聚體用于預(yù)測靜脈血栓形成一般有較高的靈敏度和陰性預(yù)測值(約80%-100%)，但特異性和陽性預(yù)測值較低(約20%-60%)[7]。因此，盡管D-二聚體水平較高，卵巢癌患者也不一定會(huì)發(fā)生靜脈血栓。國外有研究者認(rèn)為如果患者D-二聚體預(yù)測截點(diǎn)設(shè)置為0.5 g/mL，那么癌癥患者D-二聚體陽性數(shù)量通常會(huì)高于非癌癥患者[8]。因此，靜脈血栓形成的確診不只需要測量某一次的D-二聚體水平，要結(jié)合各種形式的影像學(xué)診斷。從成本效益角度來看，在D-二聚體超過某一水平截點(diǎn)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)診斷。本研究中，提高卵巢癌患者的D-二聚體截點(diǎn)水平值導(dǎo)致較高的特異性和陽性預(yù)測值，以及較低的靈敏度和陰性預(yù)測值。如果患者D-二聚體水平<1.5 μg/mL則預(yù)測為無靜脈血栓形成。如果以 1.5 μg/mL作為D-二聚體水平的臨界值用于診斷靜脈血栓形成，其相應(yīng)的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值為100%、58.5%、32.9%和100%。因此，如果卵巢癌患者D-二聚體水平超過1.5 μg/mL，建議進(jìn)一步做靜脈超聲，可提高靜脈血栓形成的檢出率。

總之，本研究表明卵巢癌惡性程度越高D-二聚體水平也相應(yīng)增高，非O血型、白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白增高可能是卵巢癌患者術(shù)后靜脈血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。D-二聚體水平升高(>1.5 μg/mL)的卵巢癌患者治療前應(yīng)當(dāng)結(jié)合靜脈超聲檢查結(jié)果，卵巢癌患者術(shù)前靜脈血栓形成評估的有效性需要進(jìn)一步多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)確認(rèn)。

[1]Hunt BJ.Plasma D-dimer assays in the diagnosis of venous thromboembolism in cancer patients[J].J Thromb Haemost,2006,4:50.

[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Venous thromboembolic disease[M].Version 2.National Comprehensive Cancer Network,Fort Washington,PA,2011.

[3]Kono T,Ohtsuki T,Hosomi N,et al.Clinical characteristics of ischemic stroke in elderly patients with cancer[J].Circulation,2011,124(6):695.

[4]Satoh T,Matsumoto K,Tanaka YO,et al.Incidence of venous thromboembolism before treatment in cervical cancer and the impact of management on venous thromboembolism after commencement of treatment[J].Thromb Res,2013,131:127.

[5]Kodama J,Seki N,Masahiro S,et al.D-dimer level as a risk factor for postoperative venous thromboembolism in Japanese women with gynecologic cancer[J].Ann Oncol,2010,21:1651.

[6]Marinho FC,Takagaki TY.Hypercoagulability and lung cancer[J].J Bras Pneumol,2008,34(5):312.

[7]Carrier M,Le Gal G,Bates SM,et al.D-dimer testing is useful to exclude deep vein thrombosis in elderly outpatients[J].J Thromb Haemost,2008,6:1072.

[8]Carrier M,Lee AY,Bates SM,et al.Accuracy and usefulness of a clinical prediction rule and D-dimer testing in excluding deep vein thrombosis in cancer patients[J].Thromb Res,2008,123:177.

1007-4287(2016)10-1718-03

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