李廣明　崔中鋒　李錚　高鵬　胡善雷　劉俊華　史繼靜

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胰島素對(duì)干擾素抗HBV療效的臨床觀察

李廣明崔中鋒李錚高鵬胡善雷劉俊華史繼靜

目的探討乙型肝炎(HB)伴發(fā)/并發(fā)糖尿病對(duì)聚乙二醇干擾素-α-2a(Peg-IFN-α-2a)和胰島素相互影響臨床療效的作用，為臨床合理用藥提供依據(jù)，以尋求最佳治療方案。方法選取2014年3月-2015年9月醫(yī)院收治的204例慢性乙型肝炎患者。隨機(jī)分為對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組各102例。實(shí)驗(yàn)組采用Peg-IFN-α-2a正規(guī)抗HBV療法，同時(shí)通過胰島素進(jìn)行個(gè)體化血糖控制；對(duì)照組采用Peg-IFN-α-2a正規(guī)抗HBV療法，同時(shí)通過非胰島素類降糖藥進(jìn)行個(gè)體化血糖控制。對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組均進(jìn)行12個(gè)月的治療，療程結(jié)束隨訪6個(gè)月。觀察兩組患者療程結(jié)束后(12個(gè)月)肝功能指標(biāo)，并在治療后分別于1、6、12、18、24周隨訪檢測HBV DNA，比較對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組病毒學(xué)應(yīng)答狀況和血糖變化。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組有效率為98.0%，對(duì)照組有效率為77.5%，實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組治療12個(gè)月后ALT、Alb、AST等肝功能指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。對(duì)照組接受Peg-IFN-α-2a治療前后血糖變化水平相差較小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后實(shí)驗(yàn)組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率與對(duì)照組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率變化較小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論對(duì)于慢性乙型肝炎伴發(fā)/并發(fā)糖尿病患者而言，應(yīng)用Peg-IFN-α-2a正規(guī)抗HBV治療，同時(shí)再使用胰島素進(jìn)行個(gè)體化血糖控制情況下，并發(fā)/伴發(fā)糖尿病不增加慢性乙型肝炎患者利用Peg-IFN-α-2a進(jìn)行抗病毒治療的風(fēng)險(xiǎn)，臨床癥狀明顯改善，有效率顯著提高，病毒抑制效果強(qiáng)，值得臨床推廣與進(jìn)一步研究。

慢性乙型肝炎；聚乙二醇干擾素α-2a；胰島素；血糖；療效

慢性乙型肝炎(CHB)由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起，具有易傳染，死亡率高等特征。我國是肝病大國，也是HBV感染高發(fā)區(qū)，CHB患者近2000萬人[1-3]，且呈持續(xù)增高趨勢(shì)。聚乙二醇干擾素α-2a(Peg-IFNα-2a)作為治療CHB的一線抗病毒藥已在臨床上獲得了較大進(jìn)展[4-5]。HBV感染患者常并發(fā)/伴發(fā)糖尿病，臨床上常選用胰島素進(jìn)行個(gè)體化控制血糖[6]。目前，研究已證實(shí)，干擾素通過誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎性因子發(fā)揮作用，胰島素除降血糖作用外也具備抑制炎性因子釋放的作用，二者存在拮抗作用[7-8]。本研究以乙型肝炎(HB)伴發(fā)/并發(fā)糖尿病患者為研究對(duì)象，通過Peg-IFNα-2a治療，胰島素控制并發(fā)癥，研究胰島素對(duì)Peg-IFNα-2a抗HBV療效、血糖變化及干擾素應(yīng)答狀況的影響。為臨床合理用藥，改善CHB并發(fā)/伴發(fā)糖尿病抗病毒療效提供參考依據(jù)。

資料和方法

一、一般資料

選取2014年3月-2015年9月我院接收的CHB患者204例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》，符合CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)，處于快速增殖期的HBV患者，自愿進(jìn)行正規(guī)抗HBV治療，無相關(guān)禁忌癥的初治患者。(2)空腹時(shí)血清葡萄糖水平升高，餐后2 h血糖較正常人高，且排除Ⅰ型糖尿病，確診為Ⅱ型糖尿病患者，可進(jìn)行胰島素治療，無相關(guān)禁忌癥。(3)患者無其他并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝硬化；(2)腫瘤患者；(3)合并/伴發(fā)其他系統(tǒng)(心、肺、腎、腦等)嚴(yán)重疾病，或處于疾病急性期；(4)除HBV感染外合并或伴有HAV、HCV、HDV、HEV、HIV、CMV、EBV、梅毒等感染者；(5)哺乳或妊娠(或在1年內(nèi)計(jì)劃妊娠)者；(6)患有自身免疫疾病或服用免疫抑制劑者；(7)醫(yī)師認(rèn)為不適合納入的其他情況。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各102例。實(shí)驗(yàn)組男57例，女45例；年齡35～70(50.8±0.9)歲。對(duì)照組男49例，女53例；年齡33～69(51.3±1.3)歲。兩組進(jìn)行一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。試驗(yàn)前，204例患者均簽署知情同意書并同意參與本研究。

二、方法

(一)治療方法實(shí)驗(yàn)組采用Peg-IFNα-2a(派羅欣)正規(guī)抗HBV療法，皮下注射135 μg，每周1次，同時(shí)利用胰島素進(jìn)行個(gè)體化血糖控制；對(duì)照組采用Peg-IFNα-2a正規(guī)抗HBV療法，用法用量同實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)利用非胰島素類降糖藥進(jìn)行個(gè)體化血糖控制。兩組患者均接收12個(gè)月的治療，治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月。

(二)觀察方法觀察兩組患者在治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月及隨訪1周、6周、12周、18周、24周時(shí)檢測白蛋白(Alb)、ALT、AST，以患者血清酶學(xué)的是否復(fù)常作為判定療效的參考指標(biāo)。治療結(jié)束后檢測兩組空腹血糖及餐后2 h血糖。治療期間，HBV DNA定量每3個(gè)月檢測1次，共4次。

(三)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)答反應(yīng)分類為(1)原發(fā)性不應(yīng)答：患者血清HBV DNA水平較基線水平下降 < 1 1og 10 IU/mL；(2)病毒學(xué)應(yīng)答：患者血清HBV DNA含量< 2000 IU/mL；(3)部分病毒學(xué)應(yīng)答：患者血清HBV DNA含量> 2 log 10 IU/mL，但未達(dá)到最低檢測下限，仍能被檢測；(4)血清學(xué)應(yīng)答：患者存在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；(5)生化學(xué)應(yīng)答：患者血清ALT、AST復(fù)常；(6)研究終止：治療過程中患者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，醫(yī)學(xué)判定需要終止治療。有效率=(治愈數(shù)+好轉(zhuǎn)數(shù))/總例數(shù)×100%。

(四)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對(duì)樣本的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義用P<0.05表示。

結(jié)　　果

一、臨床療效

實(shí)驗(yàn)組有效率98.0%高于對(duì)照組77.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

二、肝功能和血常規(guī)

實(shí)驗(yàn)組治療后Alb、ALT、AST等肝功能指標(biāo)低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。而在血常規(guī)指標(biāo)中，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組在RBC、PLT上無顯著差異，實(shí)驗(yàn)組干預(yù)后WBC顯著高于對(duì)照組。HbA1c的結(jié)果表明，使用胰島素治療的實(shí)驗(yàn)組療效顯著優(yōu)于其他降糖藥物治療(P<0.05)。

三、病毒學(xué)應(yīng)答

治療后實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

四、不良作用

兩組患者均出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)燒以及脫發(fā)等常見的不良作用，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(32.35%對(duì)35.29%,P<0.05)。觀察組中有2例患者出現(xiàn)低血糖，調(diào)整胰島素劑量后，低血糖癥狀消失。

表2　實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表3　實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況比較 例(%)

討　　論

CHB嚴(yán)重威脅人類健康，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，每年有15%～25%的人死于CHB相關(guān)的疾病[9-10]。目前，大量研究資料已證實(shí)CHB與2型糖尿病的發(fā)病有著密切聯(lián)系，常作為2型糖尿病的危險(xiǎn)因素之一[5]。臨床上針對(duì)CHB主要采用干擾素和核苷類似物兩類藥物進(jìn)行抗病毒療法，干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，同時(shí)具有抗增殖、抗腫瘤等作用，已被臨床廣泛應(yīng)用。但普通干擾素具有血藥濃度不穩(wěn)定，半衰期較短，給藥時(shí)間間隔短等局限性，新型干擾素經(jīng)聚乙二醇修飾后，半衰期明顯延長，血藥濃度穩(wěn)定，給藥周期延長至1周，從而達(dá)到對(duì)病毒持久抑制[11-12]。胰島素是治療糖尿病的主要藥物之一，但胰島素在治療HBV感染并發(fā)/伴發(fā)糖尿病患者時(shí)，其在發(fā)揮降血糖作用的同時(shí)，也具有抑制IL-6、TNF-ɑ等炎性因子的作用[13]，與干擾素存在拮抗作用，但已有研究證實(shí)干擾素在治療CHB并發(fā)或伴發(fā)糖尿病患者時(shí)，胰島素可用于控制血糖，但其是否影響干擾素抗病毒作用在國內(nèi)外研究甚少。本課題在前期研究基礎(chǔ)上，以HBV感染并發(fā)/伴發(fā)糖尿病患者為研究對(duì)象，探討胰島素對(duì)干擾素抗病毒作用的影響，為臨床合理用藥，提高CHB治療有效率及血糖控制尋找最佳臨床治療途徑。

本研究顯示，實(shí)驗(yàn)組治療有效率98.0%高于對(duì)照組治療有效率77.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[9]。實(shí)驗(yàn)組治療后肝功能指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而實(shí)驗(yàn)組能夠顯著降低患者的HbA1c水平，提示使用胰島素并不會(huì)顯著增加副作用，同時(shí)能夠顯著提高患者的轉(zhuǎn)陰率和降糖效果。綜上，胰島素對(duì)干擾素治療并發(fā)/伴發(fā)糖尿病的CHB在臨床上安全、有效，治療效果明顯，值得臨床推廣與應(yīng)用。

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(本文編輯：易玲)

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2016-07-10)