張席軍　李偉

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乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的臨床病理特征及治療

張席軍李偉

目的探討乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN)的病理特征、治療方法及其療效。方法選取2012年2月至2015年2月我院收治的HBV-GN患者61例，根據(jù)HBV DNA水平將其分為兩組(A組為HBV DNA水平>103拷貝數(shù)/mL；B組為HBV DNA水平≤103拷貝數(shù)/mL)，分別對其用藥[A組-強(qiáng)的松(0.5 mg/kg)+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)+拉米夫定(100 mg)，B組-強(qiáng)的松(0.5 mg/kg)+ACEI]，比較兩組患者治療前后生化指標(biāo)的改變，同時對其病理特征進(jìn)行分析。結(jié)果①患者的病理表現(xiàn)主要為膜性腎病(62.3%)、膜增殖性腎炎(31.1%)、系膜增生性腎炎(6.6%)；②A組治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生化指標(biāo)有HBV DNA、血清白蛋白以及24 h尿蛋白定量(P均<0.05)；B組有HBV DNA、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量以及血肌酐(P均<0.05)。結(jié)論HBV-GN的臨床癥狀多樣、病理類型復(fù)雜，應(yīng)加強(qiáng)腎組織活檢中HBV DNA的檢查，以提高檢出率；治療方案應(yīng)根據(jù)其具體病程或身體狀態(tài)，應(yīng)用ACEI等優(yōu)化整體療效。

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎；病理特征；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

1960年，國外文獻(xiàn)第1次報(bào)道乙型肝炎病毒蔓延至腎臟并且導(dǎo)致腎臟損害的病例。至此，國內(nèi)外學(xué)者從生理學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)等各角度對乙型肝炎相關(guān)性腎炎進(jìn)行了廣泛且深入的研究[1-3]。1989年，我國在北京召開了相關(guān)專題研討會，將此病統(tǒng)一命名為“乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN)”[4]。HBV-GN的臨床發(fā)病率較高，但由于其臨床特征多樣性，治療方法的選擇存在一定困難，導(dǎo)致患者療效不穩(wěn)定，這也是目前HBV-GN仍沒有可靠且有效治療方法或治療藥物的根本原因。因此，本研究通過對HBV-GN患者的臨床特征分析以及對不同治療方法的療效評價，探討HBV-GN患者的病理特點(diǎn)以及治療方法的優(yōu)化。

資料和方法

一、一般資料

選取2012年2月至2015年2月我院收治的HBV-GN患者61例，男性38例、女性23例，年齡12～65(33.1±2.1)歲，病程0.7～20.4(7.5±3.9) 年。根據(jù)HBV DNA水平將其分為兩組：A組為HBV DNA水平>103拷貝數(shù)/mL，共33例(男性19例、女性14例)；B組為HBV DNA水平≤103拷貝數(shù)/mL，共28例(男性19例、女性9例)。納入標(biāo)準(zhǔn)(同時滿足以下3項(xiàng))：①HBV感染者；②經(jīng)腎臟穿刺活檢明確病理類型；③臨床表現(xiàn)為腎小球腎炎并可排除狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病。使用自動天平測量患者身高、體質(zhì)量，計(jì)算其質(zhì)量指數(shù)(BMI)。采用卡方檢驗(yàn)對性別進(jìn)行分析，t檢驗(yàn)對其他項(xiàng)目進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組性別、年齡、病程、BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性?；颊呔炇鹬橥鈺?。見表1。

二、臨床資料

收集調(diào)查對象的臨床資料及生化指標(biāo)，包括家族史、吸煙史、治療史、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、24 h尿蛋白定量、尿沉渣、內(nèi)生肌酐清除率、乙型肝炎病程、乙型肝炎兩對半、HBV DNA等，并將上述各資料整理后錄入Excel 2008數(shù)據(jù)庫，嚴(yán)格審核各項(xiàng)臨床指標(biāo)，準(zhǔn)確錄入。本研究所有病例資料均采用我院唯一數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，并采用雙人錄入法，以確保數(shù)據(jù)的可靠性。

表1　兩組患者一般資料比較(±s)

三、研究方法

患者B超引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺后獲取腎組織，標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查。取光鏡標(biāo)本固定后進(jìn)行染色處理(HE、PAS以及PASM)。取腎小球8個以上的腎組織作為免疫熒光標(biāo)本，冰凍切片(切片厚度5.0 μm左右)，使用直接免疫熒光法測HBeAg和HBsAg，間接免疫熒光法測C1q、C3、FRA、IgA、IgM以及IgG，觀察其強(qiáng)度及組織中的沉淀部位。同時電鏡觀察其結(jié)構(gòu)及具體表象。使用實(shí)時熒光定量PCR對HBV DNA進(jìn)行定性、定量分析，以HBV DNA=103拷貝數(shù)/mL作為臨界值。

治療過程中，A組給予0.5 mg/kg強(qiáng)的松+100 mg拉米夫定+ACEI，B組給予0.5 mg/kg強(qiáng)的松+ACEI。用藥持續(xù)半年，整個治療過程中定期測定調(diào)查對象的24 h尿蛋白定量(化學(xué)法)、血常規(guī)、肝腎功能(日本日立7070全自動生化分析儀)、HBV DNA(StepOnePlusTMReal-Time PCR System)等數(shù)據(jù)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)　　果

一、病理類型分析

61例確診為HBV-GN的患者中，病理表現(xiàn)分別為膜性腎病、膜增殖性腎炎、系膜增生性腎炎3種類型，分布比例分別為62.3%(38/61)、31.1%(19/61)和6.6%(4/61)。

二、療效分析

33例A組(HBV DNA>103拷貝數(shù)/mL)患者中，治療(0.5 mg/kg強(qiáng)的松+100 mg拉米夫定+ACEI)前后其生化指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目有HBV DNA、血清白蛋白以及24 h尿蛋白定量(P<0.05)；28例B組(HBV DNA≤103拷貝數(shù)/mL)患者中，治療(0.5 mg/kg強(qiáng)的松+ACEI)前后其生化指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目有HBV DNA、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量以及血肌酐(P<0.05)。見表2、表3。

討　　論

一、HBV-GN現(xiàn)況

HBV-GN是由HBV直接或間接誘發(fā)的腎小球腎炎，指血清中HBV標(biāo)記物陽性，確診為腎小球腎炎但排除狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病，且HBV抗原在腎組織中呈陽性的腎病。該病為臨床常見疾病之一，通常表現(xiàn)為尿中含紅細(xì)胞及蛋白。

表2　A組患者治療前后的生化指標(biāo)比較(±s)

表3　B組患者治療前后的生化指標(biāo)比較(±s)

二、HBV-GN的臨床病理特征分析

HBV-GN的臨床表現(xiàn)多樣，與原發(fā)性腎小球腎炎的臨床表現(xiàn)相似，其病理類型也多種多樣。本研究中主要表現(xiàn)為膜性腎病、膜增殖性腎炎、系膜增生性腎炎3種類型。Li H等[5-8]研究顯示，患者的HBsAg、HBeAg和HBcAb持續(xù)陽性，乙型肝炎脫氧核糖核酸多次陽性，ALT偶見升高，腎小管內(nèi)皮細(xì)胞中偶見HBV，腎穿刺活檢或免疫電鏡可用于確診，癥狀不典型且無規(guī)律可循。另外，本研究結(jié)果顯示HBV DNA可以很好地判斷HBV-GN或可用于臨床診斷。

三、 HBV-GN的治療方法及療效分析

夏小芳等[9]報(bào)道，我國是HBV感染的高發(fā)地區(qū)，人群攜帶率高達(dá)15%，而HBV-GN的發(fā)生率占乙型肝炎患者的23%～65%。然而，由于其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，治療藥物的研發(fā)受阻，加之其病理特征的不確定性，患者通常不能及時診斷并治療，治療方案的選擇也沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致療效不盡如人意。常見的治療方法主要包括中西醫(yī)結(jié)合治療、免疫抑制劑、抗病毒藥物、腎上腺皮質(zhì)激素等[10-12]，但療效都不穩(wěn)定。中醫(yī)療法中清熱利濕、活血化瘀、益氣健脾的中草藥對調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制和殺滅HBV都具有一定效果，但是中藥成分的不確定性也給中藥的服用帶來一定危險(xiǎn)性。免疫抑制劑雖然對多種腎小球腎炎有較明顯的療效，但由于其對免疫系統(tǒng)的抑制作用同時影響機(jī)體對其他疾病的免疫力，因此使用需謹(jǐn)慎。抗病毒藥物為目前使用最廣泛的治療方法，通過清除或抑制患者體內(nèi)的HBV，改善其血尿及蛋白尿，從而緩解患者的臨床癥狀，延緩腎損傷或腎衰竭。激素如腎上腺皮質(zhì)激素雖然可降低細(xì)胞膜和毛細(xì)血管壁的通透性，從而抗炎，但是激素有增加病毒復(fù)制的可能性，加重病情發(fā)展，因此不建議大劑量使用。

本研究結(jié)果顯示，給予ACEI可明顯提高HBV-GN的療效。因此，研究認(rèn)為，若患者HBV DNA較低、尿白蛋白較低，可給予ACEI等藥物進(jìn)行治療；若HBV DNA較高、肝功能受損、血尿及蛋白尿嚴(yán)重，應(yīng)給予抗病毒藥物治療，同時給予小劑量的激素治療。

綜上，HBV-GN的臨床癥狀多樣、病理類型復(fù)雜，應(yīng)加強(qiáng)腎組織活檢中HBV DNA的檢查，提高檢出率，以便及時發(fā)現(xiàn)、盡早治療。方案應(yīng)根據(jù)其具體病程或身體狀態(tài)，應(yīng)用ACEI等，優(yōu)化整體療效。

[1]Liu T, Yang S, Yue Z, et al. Clinical and pathological characteristics of 5 children with HBV surface antigen (HBsAg)-negative hepatitis B virus-associated glomerulonephritis. J Clin Virol， 2015， 66: 1-5.

[2]Jiang W, Liu, Dong H, et al. Relationship Between Serum DNA Replication, Clinicopathological Characteristics and Prognosis of Hepatitis B Virus-associated Glomerulonephritis with Severe Proteinuria by Lamivudine Plus Adefovir Dipivoxil Combination Therapy. Biomed Environ Sci, 2015, 28: 206-213.

[3]Yoo JJ, Lee JH, Yoon JH, et al. Hepatitis B Virus-Related Glomerulonephritis: Not a Predominant Cause of Proteinuria in Korean Patients with Chronic Hepatitis B. Gastroenterol Res Pract, 2015, 2015: 126532-126537.

[4]蘇明雪, 劉傳苗. 乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎治療研究進(jìn)展. 實(shí)用肝臟病雜志, 2014, 17: 321-325.

[5]Li H, Yuan X, Qiu L, et al. Efficacy of adefovir dipivoxil combined with a corticosteroid in 38 cases of nephrotic syndrome induced by hepatitis B virus-associated glomerulonephritis. Ren Fail, 2014, 36: 1404-1406.

[6]Zhen J, Zhang L, Pan J, et al. AIM2 mediates inflammation-associated renal damage in hepatitis B virus-associated glomerulonephritis by regulating caspase-1, IL-1β, and IL-18. Mediators Inflamm, 2014, 2014: 190860.

[7]Hui D, Yan X, Wei J, et al. Significance of mutations in hepatitis B virus X gene for the pathogenesis of HB-associated glomerulonephritis. Acta Virol, 2014, 58: 278-281.

[8]杜慶瑋, 李明慧, 徐婷燕, 等. 慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥活動度和纖維化程度的影響因素. 中華傳染病雜志, 2015, 33: 65-70.

[9]夏小芳, 吳建, 婁國強(qiáng), 等. 慢性乙型肝炎患者不同中醫(yī)體質(zhì)與肝組織病理表達(dá)的相關(guān)性研究. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2015, 25: 5631-5633.

[10]Lei X, Gao X, Yang J, et al. The genotype C could play a key role in hepatitis B virus associated nephritis among the Northwest Chinese children. Eur J Intern Med, 2013, 24: 835-838.

[11]Teng L, Zhang J, Dai M, et al. Correlation between Traditional Chinese Medicine symptom patterns and serum concentration of zinc, iron, copper and magnesium in patients with hepatitis B and associated liver cirrhosis. J Tradit Chin Med, 2015, 35: 546-550.

[12]Karimi A, Salimzadeh L, Bagheri N. Hepatitis B virus genotyping among chronic hepatitis B individuals with resistance to Lamivudine in shahrekord, iran. Jundishapur J Microbiol, 2014, 7: e10196.

(本文編輯：易玲)

716000陜西省延安市人民醫(yī)院

2016-03-31)