蘇港林，劉紅艷，孫巖峰，苗麗霞，王　軍，李彥珊，袁海蓮，劉秋玲,

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不同組合化療方案治療肝母細胞瘤的療效比較

蘇港林1，劉紅艷2，孫巖峰2，苗麗霞2，王軍2，李彥珊2，袁海蓮2，劉秋玲1,2

目的比較不同化療方案治療肝母細胞瘤(hepatoblastoma,HB)的臨床療效。方法分析并總結我院2007-08至2016-02收治的23例HB患兒資料，比較不同治療方案的療效，其中2007-08至2013-03的12例為A組，2013-03至2016-02的11例為B組。兩組均采用化療聯(lián)合手術治療方案。采用美國兒童腫瘤協(xié)會(COG)臨床分期將腫瘤分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期；可早期切除腫瘤者先行手術，其余病例給予術前化療1～3周期后再行影像學檢查評估切除可能性。A組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的化療方案為長春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺，Ⅳ期為順鉑+表阿霉素；B組Ⅰ、Ⅱ期的化療方案為順鉑+長春新堿+氟尿嘧啶，Ⅲ、Ⅳ期為順鉑+表阿霉素。對兩組資料總體及各分期兩兩進行療效比較。結果23例患兒均完整切除腫瘤。截止至隨訪時間(2016-02-01)，A、B兩組患兒無進展生存時間達1年的例數(shù)分別為5和10，其1年無進展生存率分別為41.7%和90.9%。B組1年無進展生存率高于A組(P=0.023)。A、B兩組患兒總生存時間達1年的例數(shù)分別為7和10，其1年總生存率分別為58.3%和90.9%。B組1年總生存率高于A組(P=0.040)，差異有統(tǒng)計學意義。兩組資料中相同分期資料進行兩兩療效比較，其結果差異無統(tǒng)計學意義。兩組患兒均有不同程度的化療后骨髓抑制及臟器有不良反應。結論順鉑+表阿霉素/順鉑+長春新堿+氟尿嘧啶較長春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺治療HB療效較好。兩組資料中分期兩兩比較后，與長春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺方案相比，順鉑+表阿霉素/順鉑+長春新堿+氟尿嘧啶治療HB的療效無明顯差異；可能由于此組資料中病例數(shù)較少原因所致，但仍需進一步驗證。

肝母細胞瘤；化療；順鉑；甲胎蛋白

肝母細胞瘤(HB)是最常見的兒童肝臟惡性腫瘤，占肝臟腫瘤的2/3，多見于3歲以下兒童，男性多發(fā)；手術切除是主要治療手段，是否完整切除腫瘤是影響預后的關鍵因素。術前化療使腫瘤縮小，減少血管包繞，有利于提高腫瘤完全切除率[1]。單純手術治療的患兒容易復發(fā)，故術后輔助化療也是HB治療中重要一環(huán)。經(jīng)過30余年的臨床研究，以順鉑為基礎的化療方案得到不斷優(yōu)化，HB的5年生存率可達90%[2]。筆者回顧性分析2007-08至2016-02在武警總醫(yī)院兒科住院治療的2組(共23例)肝母細胞瘤患兒的治療情況，并將兩種化療方案的療效進行分析比較。

1　對象與方法

1.1對象

1.1.1入選標準2007-08至2016-02經(jīng)我科收治的經(jīng)病理確診的23例HB患兒的臨床資料。剔除標準：只接受手術或只接受化療的患兒及資料不完整的病例。自2007-08至2013-03的12例為A組，自2013-08至2016-02的 11例為B組。兩組肝母細胞瘤患兒間性別(P=0.640)、年齡(P=0.545)、AFP(P=0.680)等差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1　兩組肝母細胞瘤患兒的一般資料比較　(n；%)

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料；3.AFP為甲胎蛋白

1.1.2分期標準本研究采用美國兒童腫瘤協(xié)會(COG)臨床分期。Ⅰ期：手術完全切除腫瘤，切緣無腫瘤殘留；Ⅱ期：手術完全切除腫瘤，切緣見顯微鏡下殘留腫瘤；Ⅲ期：手術未完全切除腫瘤或無法切除腫瘤，有大腫瘤殘留或伴局部淋巴結腫瘤轉移；Ⅳ期：腫瘤完全切除或不完全切除，伴遠處轉移。兩組肝母細胞瘤患兒的臨床分期差異無統(tǒng)計學意義(P=0.537，表2)。

表2　兩組肝母細胞瘤患兒的臨床分期　(n;%)

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料。fisher確切概率值為2.682，P=0.537

1.2方法

1.2.1治療方案兩組患兒均采用化療聯(lián)合手術治療。A組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患兒采用化療方案①，Ⅳ期采用化療方案②，每3～4周行1周期化療；B 組Ⅰ、Ⅱ期患兒采用化療方案③，Ⅲ、Ⅳ期采用化療方案②，每3～4周行1周期化療。2～3輪化療后行腹部超聲或CT查看腫瘤大小及其與周圍組織毗鄰情況，待腫瘤與周圍組織、血管關系不緊密后即可行手術切除腫瘤。術后待AFP降至正常后繼續(xù)化療4～6周期。復發(fā)、嚴重臟器損害采用個體化治療，如方案④、⑤。具體化療方案見表3。

表3　兩組肝母細胞瘤患兒采用的化療方案

1.2.2療效評價每輪化療前行血清AFP檢查，每2～3輪化療后復查腹部超聲或CT，待腫瘤縮小，與血管分離后可行手術，記錄手術切除情況并統(tǒng)計腫瘤完整切除率。隨訪時間截止至2016-02-01，隨訪方式：門診或住院復查以及電話隨訪。隨訪原則：每個月1次，連續(xù)3次；如無復發(fā)或進展，每3個月1次，連續(xù)2次；如仍無異常，改為6個月1次，連續(xù)2次；最后1年1次，連續(xù)3次。記錄兩組患兒的無進展生存時間(progression-free survival, PFS)和總生存時間(overall survival,OS)，統(tǒng)計兩組患兒的1年無進展生存率和總生存率。

1.2.3安全性評價每輪化療前后行外周血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、心肌酶、肝腎功能及心電圖檢查。采用抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準(WHO標準)評價化療的不良反應。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier生存分析及Log rank檢驗比較兩組資料生存率有無差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　　果

2.1隨訪結果23例患兒均完整切除腫瘤。A組5例隨訪時間為59～93個月，目前仍存活；7例死亡，生存時間為6～21個月，其中1例術中損傷大血管引起術后出血，導致失血性休克，最終死亡。另外6例術后AFP降低后又出現(xiàn)升高，其中2例分別在術后1個月、3個月行腹部超聲提示腫瘤原位復發(fā)，2例中1例行二次腫瘤切除術，1例僅再行1輪化療后家屬均放棄治療。A組的治療及隨訪情況見表4。B組1例術后出血導致失血性休克，搶救無效死亡，生存時間為2個月；其余10例已存活13～23個月，目前無疾病進展。B組治療及隨訪情況，見表5。

2.2臨床療效A、B兩組肝臟腫瘤完整切除率均為100%。A組隨訪時間為3～93個月，無進展生存時間為3～93個月，B組隨訪時間為2～23個月，無進展生存時間為2～23個月。A、B兩組中位隨訪時間為18個月和19個月；中位無進展時間為18個月和19個月。A、B兩組無進展生存時間達1年者分別為5例和10例，其1年無進展生存率分別為41.7%和90.9%。B組1年無進展生存率高于A組(P=0.023)。A、B兩組無進展生存時間曲線見圖1。A、B兩組生存時間達1年者分別為7例和10例，其1年總生存率分別為58.3%和90.9%。B組1年總生存率高于A組(P=0.040)。A、B兩組總生存時間曲線見圖2。

表 4　A組肝母細胞瘤患兒的治療及隨訪情況

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；PFS為無進展生存時間；OS為總生存時間；AFP為甲胎蛋白

表 5　B組肝母細胞瘤患兒的治療及隨訪情況

注：B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料；PFS為無進展生存時間；OS為總生存時間；AFP為甲胎蛋白

圖1　兩組肝母細胞瘤患兒無進展生存時間曲線

圖2　兩組肝母細胞瘤患兒總生存時間曲線

A組中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病例數(shù)分別6、2、2例，存活病例數(shù)分別為4、0、1，B組中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病例數(shù)分別6、4、1例，存活病例數(shù)分別為6、3、1。A、B兩組Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的療效相比較，其P值分別為P=0.455、P=0.400、P=1.0，兩組間各不同分期的療效比較無統(tǒng)計學差異(表6)。

表6　A、B兩組各分期間療效比較　(例)

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料

2.3安全性化療的常見不良反應有骨髓抑制(血常規(guī)三系降低)、心肝腎毒性反應等。A組患兒共化療75周期，B組共化療90周期。A、B兩組患兒在化療過程中出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，兩組化療后骨髓抑制的次數(shù)見表7?；熕幬飳π呐K、肝臟及腎臟的毒性也較為常見，在化療同時積極堿化、水化加快化療藥物的排出可減輕反應，在停用化療藥后可逐漸恢復正常，在化療過程中未出現(xiàn)化療不良反應致死病例，A組資料中無化療藥物所致腎毒性的病例記錄，B組中有4例在化療過程中尿α1-微球蛋白及β2-微球蛋白出現(xiàn)升高，降低順鉑用藥量、加大水化量促進其代謝物排出，個別嚴重升高者停用順鉑。經(jīng)過以上處理后尿α1-微球蛋白及β2-微球蛋白可逐漸降至正常?；熀笮呐K及肝臟不良反應的次數(shù)見表8。

表 7兩組肝母細胞瘤患兒的化療后骨髓抑制情況

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料

表8　兩組患兒化療后心肝不良反應

注：CK-MB為肌酸激酶同工酶-MB；A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料；ALT/AST為丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶

3　討　　論

目前，肝母細胞瘤的治療方法為化療聯(lián)合手術治療。手術完整切除腫瘤是治療肝母細胞瘤的主要途徑[3]，化療對于肝母細胞瘤的治療同樣起著不可或缺的作用。術后化療可減少復發(fā)；新輔助化療，即術前化療，能夠縮小腫瘤體積，減少血管包繞腫瘤，提高腫瘤完整切除率，減少手術并發(fā)癥，因而化療在肝母細胞瘤的治療中愈顯重要[1]。1975年Exelby等[4]報道早期手術后并發(fā)癥多，術后出血尤其多見，導致肝母細胞瘤的總生存率僅為35%。20世紀80年代，肝母細胞瘤開始采用順鉑、阿霉素治療，其生存率得到一定改善。隨后更多機構開始將順鉑用于治療肝母細胞瘤，3～5年OS高達80%以上[2,5-7]。本研究A組12例患兒主要采用方案長春新堿+環(huán)磷酰胺+表阿霉素，僅5例存活，7例患兒死亡。B組11例患兒則主要采用方案順鉑+表阿霉素、順鉑+長春新堿+氟尿嘧啶，1例患兒因術后出血導致失血性休克死亡，其余10例均存活。經(jīng)統(tǒng)計學分析，B組1年生存率(90.9%)高于A組(58.3%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但B組隨訪時間短，兩組3年或5年生存率無法比較，可繼續(xù)進一步隨訪觀察。A組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期采用同一個化療方案，Ⅳ期采用另一個化療方案，而B 組Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期則分別采用不同的方案。A、B兩組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期進行各分期間療效相比較后其療效差別無統(tǒng)計學意義?？紤]與病例數(shù)少有關系，有待進一步擴大樣本量進行比較。

順鉑主要經(jīng)腎臟排泄，其毒性主要表現(xiàn)在腎臟損害，大多數(shù)是可逆的，文獻[1]報道其腎毒性較輕，腎小球濾過率在停用順鉑后可恢復正?；驔]有變化；目前未發(fā)現(xiàn)文獻報道順鉑的遠期腎臟損害。A組資料中無化療藥物所致腎毒性的病例記錄，B組中有4例患兒在化療過程中出現(xiàn)輕微的腎臟損害。順鉑的另一常見不良反應為耳毒性，在本研究中A、B組患兒均未出現(xiàn)聽力受損的情況。

有研究表明，縮短化療周期有助于提高肝母細胞瘤的生存率，同時也在一定程度上增加了化療不良反應的發(fā)生率和嚴重程度。兩組的化療后都有不同程度的骨髓抑制，兩組的白細胞減少無明顯差異，而B組中血紅蛋白及血小板減少的發(fā)生率及嚴重程度均比A組高[8]。其他常見的化療不良反應有心臟毒性、肝臟毒性、腎臟毒性等，A、B兩組化療方案對心臟的毒性反應未見明顯差異，B組肝臟及腎臟不良反應的發(fā)生率較A組高，但是經(jīng)對癥治療及隨著時間延長，均可恢復正常，不影響化療周期，亦未引起嚴重的感染或出血等并發(fā)癥。

阿霉素是一種周期非特異性抗腫瘤藥物，有文獻[9]報道其主要不良反應有心臟毒性，在用藥6個月后或總劑量超過700～800 mg/m2時可引起遲發(fā)性嚴重心力衰竭。本研究中采用表阿霉素替代阿霉素，其心臟毒性的發(fā)生率和嚴重程度較阿霉素低，用藥后雖常見心律異常、心動過速等，但多為一過性，能很快恢復正常。本研究中兩組患兒在化療過程中分別出現(xiàn)16、35例次磷酸肌酸酶MB輕度增高及心電圖異常，但均無臨床癥狀，給予保心對癥治療后均可以恢復正常，未出現(xiàn)表阿霉素化療引起的嚴重心臟并發(fā)癥。

B組所采用方案中氟尿嘧啶主要影響核酸的合成來抑制腫瘤細胞，臨床上多用于治療消化道腫瘤。AFP是HB重要的觀察指標。有報道表明，診斷時AFP正?；蜉p微升高，或者極度升高，均提示預后不良[10-12]。日本有回顧性病例研究表明，術前化療或腫瘤完全切除后AFP快速下降，提示預后良好，反之，復發(fā)的可能性較大，應積極隨訪[13]。在本研究中A組中的5例AFP能快速降至正常，目前已隨訪59～93個月仍存活；6例術后AFP降低速度慢，且隨著化療重新出現(xiàn)升高，其中2例在術后1月、3月行腹部超聲提示腫瘤原位復發(fā)，6例全部死亡，生存時間為6～21個月。B組中1例早期采用長春新堿+環(huán)磷酰胺+表阿霉素化療2輪，AFP未見明顯降低，后改用順鉑+表阿霉素、順鉑+長春新堿+氟尿嘧啶兩個方案交替化療，AFP迅速下降，5輪后AFP降至正常，目前該患兒已隨訪23個月，未發(fā)現(xiàn)復發(fā)跡象。本研究也表明治療后下降緩慢、反復升高者預后差，應及時調(diào)整治療方案。

綜上所述，順鉑+表阿霉素/順鉑+長春新堿+氟尿嘧啶較長春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺治療HB療效較好。兩組資料中分期兩兩比較后，與長春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺方案相比，順鉑+表阿霉素/順鉑+長春新堿+氟尿嘧啶治療HB的療效無明顯差異；可能由于此組資料中病例數(shù)較少原因所致，但仍需進一步驗證。順鉑+表阿霉素/順鉑+長春新堿+氟尿嘧啶方案的不良反應多為可逆性，耐受性好。

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(2015-12-12收稿2106-03-08修回)

(責任編輯岳建華)

Outcome of chemotherapy regimens of different combinations for hepatoblastoma

SU Ganglin1，LIU Hongyan2，SUN Yanfeng2，MIAO Lixia2，WANG Jun2，LI Yanshan2，YUAN Hailing2，and LIU Qiuling1,2.

1.Anhui Medical University, Hefei 230032, China；2.Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

ObjectiveTo study the clinical effect of different chemotherapy regimens for children with hepatoblastoma.MethodsClinical data of 23 cases with hepatoblstoma who had been treated in our hospital between August 2007 and February 2016 were summarized. Different chemotherapy regimens were used before and after March 2013. Patients were divided into Group A (12 patients treated between August 2007 and March 2013) and Group B (11 patients treated between March 2013 and February 2016). Chemotherapy combined with surgical treatment was used in both groups. According to the COG stage, patients were stratified into stageⅠ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ. If feasible, partial hepatectomy(primary or delayed surgery ) was then performed, and four to six final courses were given after AFP was decreased to the normal value. Patients with stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ in Group A were treated with vincristine , epirubicin and cyclophosphamide while those withstage Ⅳ were treated with cisplatin and epirubicin. In Group B, patients with stage Ⅰ, Ⅱwere treated with cisplatin, vincristine and fluorouracil, and those with stage Ⅲ, Ⅳtreated with cisplatin and epirubicin. Results Complete resection was achieved in each case of hepatoblastoma.By the cutoff date (February 1, 2016), Group B (90.9%) had a higher 1-year PFS rate than group A (41.7%) (P=0.23). Also, group B (90.9%) had a higher 1-year OS rate than group A (58.30%) (P=0.40). Patients in both groups had different degrees of bone marrow suppression after chemotherapy.ConclusionCisplatin, epirubicin/cisplatin, vincristine and fluorouracil are more effective than vincristine, epirubicin, and cyclophosphamide for children with hepatoblastoma. There is no difference between these chemotherapy regimens, which may be due to the limited amount of data. The side effects of PLA and EPI, and PLA,VCR and 5-FU are reversible and tolerable.

hepatoblastoma; chemotherapy; cisplatin; AFP

蘇港林，碩士研究生。

1.230032合肥，安徽醫(yī)科大學研究生學院；2.100039北京，武警總醫(yī)院兒科

劉秋玲，E-mail：wj670@vip.sina.com

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