顧駕云　夏海蓮　王芳芳　周楊　劉培　滕燕

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外周血Gal-3、NT-proBNP在慢性心力衰竭患者中表達(dá)意義的研究

顧駕云夏海蓮?fù)醴挤贾軛顒⑴嚯?/p>

目的探討慢性心力衰竭(CHF)患者外周血半乳糖凝集素(Gal)-3、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)表達(dá)水平的變化。方法選擇89例CHF患者作為研究對象，采用酶聯(lián)免疫吸附法、電化學(xué)發(fā)光法分別檢測入選患者外周血Gal-3、NT-proBNP表達(dá)水平，分析其在不同類型心力衰竭[左心射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFPEF)、左心射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFREF)]、心功能分級患者中的變化，并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果HFPEF、HFREF患者Gal-3、NT-proBNP表達(dá)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者Gal-3、NT-proBNP表達(dá)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；Gal-3與NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.230，P=0.030)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.533，P=0.000)；NT-proBNP與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.372，P=0.000)。結(jié)論外周血Gal-3、NT-proBNP可作為評判CHF患者病情危重程度的重要指標(biāo)。

心力衰竭，慢性；血半乳糖凝集素(Gal)-3；N末端B型利鈉肽原

心力衰竭(heart failure，HF)是心血管內(nèi)科最常見疾病之一，即使在發(fā)達(dá)國家，如美國每年由于HF收治入院人次亦超過100萬，因此病救治費(fèi)用高達(dá)390億美元[1]，由此可見，HF已成為影響人類健康的主要原因。近年來，在HF的診治方面的研究已有長足的發(fā)展，但缺乏特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即使近幾年來開展的B型鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、N-末端B型利鈉肽原(N-terminal B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)檢測項(xiàng)目也僅是提示有發(fā)生HF可能[2]，且受到年齡、腎功能、血紅蛋白等多種因素影響[3]。 半乳糖凝集素(Gal-3)是半乳糖凝集素家族中的一員，它在多種組織器官由炎癥發(fā)展為纖維化的過程中起到重要[4]，在心血管疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，Gal-3可通過促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞再生、膠原纖維沉積導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)改變，誘發(fā)心臟功能障礙[2]。本研究通過檢測慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者外周血Gal-3、NT-proBNP表達(dá)水平，探討它們對CHF診斷和對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1　資料與方法

1.1一般資料隨機(jī)選擇2005年1～11月在我院住院的89例CHF患者作為研究對象，其中男64例，女25例；年齡(67.5±4.4)歲；心功能Ⅱ級40例，心功能Ⅲ級25例，心功能Ⅳ級24例；左心射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFPEF)41例，左心射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF) 48 例。HF的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》，心功能分級標(biāo)準(zhǔn)符合紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)的分級標(biāo)準(zhǔn)[5]。選擇同期25例體檢健康患者作為對照組，其中男18例，女7例；年齡(66.8±5.2)歲。入選患者中，排除合并感染性疾病、肝炎肝硬化、自身免疫性疾病以及腫瘤等；排除腎功能不全、貧血患者。

1.2方法在CHF確診后隨即抽取靜脈血3～5 ml，靜置30 min后以3 000 r/min速度離心4 min，分離出血清，-80℃保存，統(tǒng)一檢測Gal-3、NT-proBNP。Gal-3采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測，試劑由BG medicine公司提供；NT-proBNP采用點(diǎn)化學(xué)發(fā)光法檢測，試劑由美國ROCHE公司提供。采用Philips彩色多普勒超聲診斷儀測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。入組患者治療方案以及療效評判均參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》進(jìn)行[5]。

2　結(jié)果

2.1入組患者一般情況比較入組41例HFPEF患者以及48 例HFREF患者中在誘發(fā)CHF的基礎(chǔ)疾病為高血壓心臟病、冠心病、心功能分級、收縮壓方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在性別、年齡、飲酒史、吸煙史等其他方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2外周血Gal-3、NT-proBNP在HFPEF、HFREF患者中表達(dá)水平的比較外周血Gal-3、NT-proBNP在HFPEF、HFREF及對照組中表達(dá)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HFREF患者 LVEF與HFREF、對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1　入組患者一般情況比較

表2　Gal-3、NT-proBNP在HFPEF、HFREF患者中表達(dá)水平的比較　±s

注：與對照組比較*P<0.05； 與HFREF組比較，#P<0.05

2.3心功能不同分級患者中外周血Gal-3、NT-proBNP比較外周血Gal-3、NT-proBNP在不同心功能分級患者中表達(dá)水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

NYHA分級Gal?3NT?proBNPⅡ級(n=40)6．5±3．3?#1701±343?#Ⅲ級(n=25)10．7±3．1?2111±646??、艏?n=24)12．7±2．4　2461±635　F值34．40716．106P值0．0000．000

注：與Ⅳ級比較，*P<0.05；與Ⅲ級比較，#P<0.05

2.4外周血Gal-3與NT-proBNP、LVEF的相關(guān)性分析89例CHF患者中，外周血Gal-3與NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.230，P=0.030)；與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.533，P=0.000)；NT-proBNP與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.372，P=0.000)。

3　討論

無論是在發(fā)達(dá)國家還是在發(fā)展中國家，HF均是危害老年人健康的重要疾病之一，而在CHF病理生理機(jī)制中，心室的重構(gòu)在其中占到了主導(dǎo)地位[6]。因此，本研究選擇在心室纖維細(xì)胞增生，纖維化形成以及在心室重構(gòu)中起到一定作用的Gal-3作為參數(shù)，對其在CHF患者中的表達(dá)水平進(jìn)行了研究。

Gal-3主要在單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞的過程釋放出，它參與了急性炎性反應(yīng)的多個(gè)階段，包括中性粒細(xì)胞達(dá)到活化、黏附，單核細(xì)胞的誘導(dǎo)分化，發(fā)生凋亡的中性粒細(xì)胞的調(diào)理作用以及干細(xì)胞的活化等[7]。而CHF患者心肌損傷過程也主要是慢性炎癥導(dǎo)致的組織損傷、纖維化的形成。因此，Gal-3完全有作為心肌損傷標(biāo)志的潛力。

在代償性HF向失代償性HF轉(zhuǎn)變過程中，Gal-3的表達(dá)水平明顯升高，病理研究也表明，外周血高Gal-3與心肌組織中的巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞呈正相關(guān)，且在此類患者中，細(xì)胞外基質(zhì)中高水平表達(dá)Gal-3。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯刻崾荆陌鼉?nèi)持續(xù)灌注Gal-3能使大鼠心臟出現(xiàn)重構(gòu)，發(fā)生心肌纖維化，左心室泵血功能下降，心功能出現(xiàn)明顯異常[8]，提示Gal-3參與了心臟的重構(gòu)以及HF的發(fā)生。同樣，臨床研究也表明，在急性HF患者中，Gal-3表達(dá)水平明顯升高，對HF患者發(fā)生嚴(yán)重射血分?jǐn)?shù)降低事件的發(fā)生有極高的預(yù)測價(jià)值，相關(guān)研究結(jié)果在超聲心動(dòng)圖中得到證實(shí)[9]，而且Gal-3可作為預(yù)測HF患者預(yù)后以及短期內(nèi)再次入院的獨(dú)立指標(biāo)[10]，上述結(jié)果也被國內(nèi)學(xué)者的研究證實(shí)[11, 12]。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者外周血Gal-3表達(dá)水平明顯高于健康人群，且HFREF患者明顯高于HFPEF患者；隨著心功能分級的逐步升高，Gal-3也呈現(xiàn)升高趨勢，與LVEF呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步證實(shí)，Gal-3參與了心室重構(gòu)、HF的發(fā)展過程，且隨著病情的加重，Gal-3表達(dá)水平明顯升高，可作為評判CHF患者心功能嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。

腦鈉肽前體主要由心室細(xì)胞分泌而成，當(dāng)心室的代償功能下降，心室壁張力隨之升高，刺激心肌細(xì)胞合成分泌腦鈉肽前體，其隨后降解為腦鈉肽和NT-proBNP，由于NT-proBNP半衰期較長，機(jī)體內(nèi)濃度較高，穩(wěn)定性好，受其他因素影響較腦鈉肽小，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。有研究者對HF患者隨訪發(fā)現(xiàn)，高NT-proBNP患者發(fā)生LVEF下降的幾率明顯升高[13]，Bombelli等[14]研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP對HF的診斷有較高的預(yù)測價(jià)值。國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，其具有較高的陰性預(yù)測價(jià)值，當(dāng)其<125 ng/L時(shí)，可基本排除CHF可能[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者外周血NT-proBNP表達(dá)水平明顯高于健康人群；HFREF患者高于HFPEF患者，且隨著心功能衰竭分級的提高，外周血NT-proBNP也明顯升高，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與上述研究結(jié)果相似，進(jìn)一步佐證了其在HF中診斷價(jià)值。

既然在CHF患者中明顯升高，且隨著病情加重而進(jìn)一步增加，但他們之間有無相關(guān)性呢。對此，我們進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Gal-3、NT-proBNP呈顯著正相關(guān)，提示雖然兩者在合成、分泌機(jī)制上存在明顯差異，但在對疾病危重程度判斷方面，二者有高度的一致性。當(dāng)然，二者之間是否的確存在一定的關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，Gal-3、NT-proBNP在CHF患者中表達(dá)水平明顯升高，且隨著心力衰竭程度的加重而進(jìn)一步升高。提示Gal-3、NT-proBNP可作為評判CHF患者病情危重程度的重要指標(biāo)。

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3Fermann GJ,Lindsell CJ,Storrow AB,et al.Galectin 3 complements BNP in risk stratification in acute heart failure.Biomarkers,2012,17:706-713.

4Sharma UC,Pokharel S,van Brakel TJ,et al.Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction.Circulation,2004,110:3121-3128.

5中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志,2014,42:98-122.

6Miller WL,Saenger AK,Grill DE,et al.Prognostic Value of Serial Measurements of Soluble Suppression of Tumorigenicity 2 and Galectin-3 in Ambulatory Patients With Chronic Heart Failure.J Card Fail,2016,22:249-255.

7Henderson NC,Sethi T.The regulation of inflammation by galectin-3. Immunol Rev,2009,230:160-171.

8Sharma UC,Pokharel S,van Brakel TJ,et al.Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction.Circulation,2004,110:3121-3128.

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11梅松濤.半乳糖凝集素3對慢性心力衰竭的診斷價(jià)值. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2015,35:1238-1241.

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13Siva Sankara C,Rajasekhar D,Vanajakshamma V,et al.Prognostic significance of NT-proBNP,3D LA volume and LV dyssynchrony in patients with acute STEMI undergoing primary percutaneous intervention.Indian Heart J,2015,67:318-327.

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Expression and clinical significance of galectin-3 and N-terminal B-type brain natriuretic peptide in peripheral blood of patients with chronic heart failure

GUJiayun,XIAHailian,WANGFangfang,etal.

DepartmentofECG,TheThirdPeople’sHospitalofNantongCity,Jiangsu,Nantong226006,China

ObjectiveTo explore the expression and clinical significance of galectin (Gal)-3 and N-terminal B-type brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in peripheral blood of patients with chronic heart failure (CHF).MethodsEighty-nine patients with CHF were enrolled in the study,moreover, 25 healthy subjects were served as control group.The expression levels of Gal-3,NT-proBNP in peripheral blood were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA),electrochemical luminescence method,respectively. The expression levels of them in different kinds of heart failure and different cardiac functional grades were observed and compared,including 41 cases of HFPEF and 48 cases of HFREF as well as 40 cases of cardiav function grade Ⅱ,25 cases of cardiac function grade Ⅲ,24 cases of cardiac function grade Ⅳ.Meanwhile the correlation between Gal-3,NT-proBNP and left ventricular ejection fraction (LVEF) was analyzed.ResultsThere were significant differences in the expression levels of Gal-3,NT-proBNP between patients with HFPEF and patients with HFREF (P<0.01),moreover, there were significant differences in the expression levels of Gal-3,NT-proBNP between the patients with HFPEF or the patients with HFREF and healthy subjects (P<0.01). There were significant differences in the expression levels of Gal-3,NT-proBNP among patients with cardiac functuon grade Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ (P<0.01). Moreover Gal-3 was positively correlated to NT-proBNP (r=0.230,P<0.05),however,Gal-3 was negatively correlated to LVEF (r=-0.533,P<0.01),besides, NT-proBNP was negatively correlated to LVEF (r=-0.372,P<0.01).ConclusionThe expression levels of Gal-3 and NT-proBNP in peripheral blood can be regarded as important indexes for evaluating severity of illness in patients with CHF.

heart failure,chronic；Galectin-3；N-terminal B-type brain natriuretic peptide

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.003

項(xiàng)目來源：南通市社會(huì)事業(yè)創(chuàng)新與示范計(jì)劃項(xiàng)目(編號：HS2014084)；南通市衛(wèi)生局青年基金項(xiàng)目(編號：WQ2014035)

226006江蘇省南通市第三人民醫(yī)院

R 541

A

1002-7386(2016)21-3214-03

2016-03-07)