侯步云

（遼寧省遼陽(yáng)市傳染病醫(yī)院肝病科，遼寧 遼陽(yáng) 111000）

一氧化氮與肝硬化患者食管靜脈曲張的關(guān)系與臨床研究

侯步云

（遼寧省遼陽(yáng)市傳染病醫(yī)院肝病科，遼寧 遼陽(yáng) 111000）

目的 研究分析內(nèi)源性一氧化氮與肝硬化食管靜脈曲張的關(guān)系與臨床意義。方法 檢測(cè)152例肝硬化合并食管靜脈曲張（EV）患者的一氧化氮（NO）、內(nèi)毒素（LPS）水平，分析研究輕、中、重度EV時(shí)NO、LPS的水平與臨床意義。并對(duì)NO與食管胃底靜脈破裂出血、LPS的相關(guān)性以及LPS血癥的發(fā)生率進(jìn)行了臨床分析。結(jié)果 肝硬化患者NO、LPS顯著升高，并與EV的輕重有顯著相關(guān)性；高NO組消化道出血發(fā)生率明顯增高；NO與LPS呈明顯相關(guān)性；內(nèi)毒素血癥發(fā)生率隨EV的加重而增加。結(jié)論 NO的升高與食管靜脈曲張互為因果，降低NO、LPS治療對(duì)肝硬化食管靜脈曲張有益。

肝硬化；食管靜脈曲張；一氧化氮；內(nèi)毒素

肝硬化食管靜脈曲張（EV）是門(mén)脈高壓導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)開(kāi)放的結(jié)果。門(mén)靜脈和肝竇阻力增加是門(mén)脈高壓的啟動(dòng)因素，而高動(dòng)力循環(huán)則是門(mén)脈高壓的持續(xù)因素。臨床研究表明，內(nèi)源性一氧化氮（NO）在肝硬化患者的高動(dòng)力循環(huán)中起有重要作用［1-2］。本研究探討了152例肝硬化食管靜脈曲張患者血清NO、內(nèi)毒素（LPS）水平與臨床意義，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：本組152例患者均為本院2013年1月至2015年6月收住入院的部分肝硬化患者。其中乙肝后肝硬化142例，酒精性肝硬化6例，原因未明的肝硬化4例。男98例，年齡26～67歲，平均（52±12）歲；女54例，年齡35～65歲，平均（50±10）歲。要求所有患者近2周內(nèi)未進(jìn)食腌制咸菜等高亞硝酸鹽類(lèi)食物以及未用利尿劑、亞硝酸鹽類(lèi)（如消心痛等）藥物等。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有病例參照2009年全國(guó)病毒性肝炎防治會(huì)議所制定的肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，并由專(zhuān)人以?shī)W林巴斯電子胃鏡檢查并確診有不同程度的食管靜脈曲張。以40例健康獻(xiàn)血員和40例無(wú)合并食管靜脈曲張的肝硬化患者為對(duì)照組。

1.3方法：所有研究對(duì)象于清晨7：00抽取靜脈血，盡快分離出血清，-20 ℃保存，1周內(nèi)檢測(cè)NO、LPS。

1.3.1一氧化氮檢測(cè)：改良Rivonal顯色法［3］進(jìn)行：待檢血清1.0 mL加0.5N過(guò)氯酸1.0 mL去蛋白處理，離心后取全部上清液，加銅包被鎘粒2.0 g還原2 h，再依次加入0.1% Rivonal 0.2 mL、6.0NHCL 0.4 mL，避光放置30 min后，于751分光光度儀上520 nm處比色，讀取OD值，于標(biāo)準(zhǔn)曲線求得N0-2/N0-3值。同時(shí)以系列亞硝酸鈉溶液建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.3.2LPS檢測(cè)：鱟試劑2號(hào)試劑盒購(gòu)自上海醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，由專(zhuān)人按說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格操作。

1.3.3食管靜脈曲張參照Palmer分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分為輕、中、重三度。輕度：曲張靜脈局限于食管下段，呈蛇形擴(kuò)張，不向食管腔突出，血管最大直徑＜3 mm；中度：曲張靜脈扭曲呈結(jié)節(jié)狀隆起，范圍不超過(guò)食管中段，血管最大3～6 mm；重度：曲張靜脈呈明顯結(jié)節(jié)狀隆起，以致阻塞的部分管腔，范圍超過(guò)中段并累及胃底，血管最大直徑＞6 mm。

2　結(jié) 果

2.1各組病例NO、LPS水平見(jiàn)表1。結(jié)果提示肝硬化時(shí)NO、LPS顯著升高，合并有食管靜脈曲張時(shí)升高更加明顯。而且有隨食管靜脈曲張程度加重，NO、LPS明顯有逐漸升高的趨勢(shì)。提示肝硬化時(shí)食管靜脈曲張與No、LPS有一定關(guān)系。

表1　各組病例NO、LPS水平及比較

2.2以肝硬化合并食管靜脈曲張組152例的血清NO值4.57 μg/mL為中界值，將此組患者分為高NO組（＞4.57 μg/mL）和低NO組（＜4.5 μg/mL），門(mén)診或病房隨訪1年，觀察其上消化道出血的發(fā)生率。結(jié)果提示高NO組出血發(fā)生率顯著高于低NO組。見(jiàn)表2。

表2　高、低NO組患者上消化道出血發(fā)生率比較

2.3全部肝硬化組NO、LPS的相關(guān)系數(shù)r=0.53，P＜0.01。以對(duì)照組95%單側(cè)可信限137.59 EU/L為界值，大于此值的為內(nèi)毒素血癥陽(yáng)性。比較分析肝硬化各組內(nèi)毒素血癥發(fā)生率。結(jié)果提示肝硬化合并食管靜脈曲張組患者內(nèi)毒素血癥陽(yáng)性率顯著高于無(wú)食管靜脈曲張組，而且有隨曲張程度加重而增高的趨勢(shì)。見(jiàn)表3。

表3　肝硬化各組患者內(nèi)毒素血癥陽(yáng)性率比較

3　討 論

食管靜脈曲張是肝硬化患者最常見(jiàn)的合并癥之一，也是肝硬化較常見(jiàn)的致死原因。其發(fā)生的根本原因?yàn)殚T(mén)靜脈高壓。肝硬化時(shí)門(mén)脈高壓的因素歸結(jié)起來(lái)大致有兩個(gè)方面：一是肝血流阻力增加，其原因包括肝臟纖維組織生成、肝竇毛細(xì)血管化、再生結(jié)節(jié)的壓迫和血管張力增加等；二是高動(dòng)力循環(huán)，由于血管內(nèi)皮產(chǎn)生NO、PGI2、CO等擴(kuò)血管物質(zhì)增加，使內(nèi)臟血循環(huán)和骨骼肌的血管床擴(kuò)張，同時(shí)也使體循環(huán)發(fā)生了改變，表現(xiàn)為高排低阻的特點(diǎn)，有心排血量增加、心率增快、外周血管阻力降低、平均動(dòng)脈壓降低、脈搏洪大、血容量增加等。巫協(xié)寧等認(rèn)為，高動(dòng)力循環(huán)是在門(mén)脈血流阻力增加的基礎(chǔ)上發(fā)展而成，門(mén)靜脈側(cè)支分流的開(kāi)放使其壓力暫時(shí)降低，但內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)的發(fā)生又使門(mén)脈高壓得以繼續(xù)。因此，門(mén)靜脈和肝竇阻力的增加是門(mén)脈高壓的啟動(dòng)因素，而高動(dòng)力循環(huán)是門(mén)脈高壓的持續(xù)因素［4］。

NO是一氧化氮合酶（NOS）從精氨酸合成，其主要誘生物質(zhì)為L(zhǎng)PS和腫瘤壞死因子。NO主要通過(guò)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶作用于平滑肌細(xì)胞，使血管擴(kuò)張。已有研究證實(shí)NO產(chǎn)生的增多與門(mén)脈高壓有關(guān)。門(mén)脈高壓中的高動(dòng)力循環(huán)中的NO主要來(lái)自于原生型一氧化氮合酶（eNOS）［5］。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者確實(shí)有NO、LPS的增多，而且二者呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性，提示LPS為NO生成的重要誘生物。食管靜脈曲張作為門(mén)脈高壓的可靠指標(biāo)，有隨NO增高而加重的正相關(guān)性，并且高水平的NO與肝硬化上消化道出血關(guān)系密切。因此可得出這樣的結(jié)論：肝硬化時(shí)LPS的增多使NO合成增多，而NO和其他擴(kuò)血管物質(zhì)生成的增多促進(jìn)和加重了門(mén)脈高壓，門(mén)脈高壓的加重使食管靜脈曲張出現(xiàn)并逐漸加重，甚至發(fā)生出血［6-7］。另外，NO促使上消化道出血的還可能與直接擴(kuò)張食管靜脈本身有關(guān)系，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

肝硬化時(shí)有較的內(nèi)毒素血癥發(fā)生率，本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化未合并食管靜脈曲張時(shí)為30.3%，合并食管靜脈曲張者高達(dá)56.5%，而且隨曲張程度的加重而升高。其原因?yàn)楦闻K解毒功能的減退和門(mén)脈高壓時(shí)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放后腸源性?xún)?nèi)毒素未經(jīng)肝臟處理而成。因此，肝硬化時(shí)LPS的增多通過(guò)NO生成增多而間接加重門(mén)脈側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致食管靜脈曲張等日趨加重，而側(cè)支循環(huán)的加重又直接造成LPS血癥的形成和加重，二者相互促進(jìn)、互為因果，形成一個(gè)惡性循環(huán)［8］。

以上結(jié)果提示，肝硬化時(shí)積極治療LPS血癥和采取適當(dāng)?shù)姆椒p少NO的生成，對(duì)減輕門(mén)脈高壓以及食管靜脈曲張、上消化道出血等并發(fā)癥具有重要意義。

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［5］劉一華，蘇暢，黨輝.一氧化氮與肝硬化病原學(xué)分析與臨床研究［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)流行病傳染病分冊(cè)，2015，36（6）：366-368.

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［7］顧長(zhǎng)海，王宇明.肝功能衰竭［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：308-315.

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1671-8194（2016）27-0159-02