石曉灝，陳建，2，周圣葉，2，鄧林紅△

（1.常州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與健康科學(xué)研究院，常州213164；2.常州大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院 城市軌道交通學(xué)院，常州213164）

1 引 言

全球有超過3億哮喘病患者，且發(fā)病人數(shù)還在不斷增加[1]。哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥疾病[2]，在這種炎癥的基礎(chǔ)上，氣道發(fā)生重塑，其主要體現(xiàn)為氣道壁增厚，氣道壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，上皮膠原蛋白沉積、基底膜增厚、氣道平滑肌肥大增生、肌層肥厚等。氣道平滑肌形態(tài)和數(shù)量發(fā)生改變時，氣道力學(xué)性能必然改變，特別是氣道的收縮和松弛能力發(fā)生變化。而哮喘氣道的終極病理現(xiàn)象正是氣道在受到刺激時會發(fā)生過度收縮和喪失自主松弛的能力，即臨床上統(tǒng)稱為氣道高反應(yīng)性行為[3]。但氣道高反應(yīng)性的病理機(jī)制，特別是氣道平滑肌層的病理變化在氣道高反應(yīng)性中的作用至今尚無定論。

研究氣道平滑肌層與氣道高反應(yīng)性機(jī)制的困難之處在于缺乏有效的在體檢測技術(shù)和手段來獲取生理和病理狀態(tài)下氣道壁內(nèi)平滑肌層及其相應(yīng)的應(yīng)力應(yīng)變數(shù)據(jù)。但近年來，借助于不斷增強(qiáng)和完善的有限元分析技術(shù)，加之具有高度逼真的解剖學(xué)特征的三維重建模型，使得精確分析氣道內(nèi)應(yīng)力、應(yīng)變及其他特征參數(shù)隨著時間空間的變化成為可能。例如，鄧林紅等[4]基于CT掃描數(shù)據(jù)建立三維氣道樹模型，模擬了氣道內(nèi)氣流、壓力在生理和病理情況下在氣道內(nèi)的分布。Politi[5]等認(rèn)為氣道壁不是簡單的單一層狀結(jié)構(gòu)，從而根據(jù)其解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)構(gòu)建了具有層結(jié)構(gòu)的氣道數(shù)值模型，并進(jìn)一步得到了氣道軟組織的本構(gòu)模型。在此基礎(chǔ)上，本研究根據(jù)氣道管壁的解剖結(jié)構(gòu)，建立具有層結(jié)構(gòu)的氣道有限元數(shù)值模型，分析和比較在生理與病理情況下平滑肌層改變對于氣道管壁中應(yīng)力分布及變化特征，以探討病理過程（如哮喘）中氣道平滑肌層的變化對氣道生物力學(xué)特性的影響規(guī)律。

2 材料與方法

2.1 氣道管壁的幾何結(jié)構(gòu)數(shù)值模型

根據(jù)氣道的解剖結(jié)構(gòu)，氣管支氣管自內(nèi)向外由粘膜、粘膜下層和外膜構(gòu)成。粘膜層由粘膜上皮、黏液纖毛裝置及固有層組成；粘膜下層全由結(jié)締組織形成；外膜層由軟骨和疏松的結(jié)締組織構(gòu)成。隨著支氣管樹的不斷分支，氣道壁中的軟骨組織逐漸消失，平滑肌逐漸增多形成環(huán)形肌束圍繞管壁，圖1為氣道管壁結(jié)構(gòu)橫截面示意圖。

由于氣道壁內(nèi)部的纖毛等組織對于其力學(xué)性能影響較小，根據(jù)Politi[5]等提出的基于解剖學(xué)的多層氣道結(jié)構(gòu)模型，我們將氣道壁簡化為氣道內(nèi)壁，氣道平滑肌層和外膜三層。圖2為氣道壁模型的簡化示意圖，該模型在幾何結(jié)構(gòu)上滿足以下關(guān)系式：

圖1 氣道結(jié)構(gòu)示意圖[6]Fig 1 Airway structure diagram

圖2 三層結(jié)構(gòu)氣道簡化示意圖Fig 2 Simplified schematic diagram of the three-layer structure airway

根據(jù)Alan[7]等對小氣道幾何尺寸的測量，可以得到氣道內(nèi)腔半徑和外膜半徑，分別為0.2、0.276mm。

正常生理情況下，氣管壁占整個氣道橫截面的比為WAtot＝0.65，氣道內(nèi)層占?xì)獾罊M截面的比例為 0.38，根據(jù)式（1）、（2）、（3）可以分別計(jì)算出氣管外膜、平滑肌層和氣管內(nèi)腔的半徑：Router＝0.338 mm，Radv＝0.276 mm，Rasm＝0.256 mm，Rlum＝0.2 mm，得到氣道的幾何模型。

通過計(jì)算得到了氣管外膜半徑、平滑肌層半徑和氣管內(nèi)腔的幾何參數(shù)，利用Solidworks軟件建立氣道幾何模型，將幾何模型導(dǎo)入ABAQUS軟件，分析在25 mmH2O壓力[5]情況下氣道應(yīng)力情況。本課題主要研究平滑肌的結(jié)構(gòu)改變對氣道力學(xué)性能的影響，不考慮氣道外壁與肺之間的力學(xué)關(guān)系，故將邊界條件簡化，氣道外壁完全固定。模型采用了三面體單元，總單元數(shù)為90254，其中氣道內(nèi)壁、平滑肌層和外膜單元數(shù)分別為13604，59085，19365。

2.2 材料方程

在本模型中，氣道各層可以看成各向同性、不可壓縮的超彈性材料[8]，應(yīng)變能函數(shù)W可以表示成左Cauchy-Green張量 B不變量 I1，I2，I3，函數(shù)的情況。用λ2i表示其主值，則有：

可以把應(yīng)變能函數(shù) W（I1，I2，I3）表示成關(guān)于 I1-3，I2-3，I3-1的無窮級數(shù)：

式中 p，q，r是整形量。

由于材料不可壓縮性，恒有I＝13，則一階Neo-Hookean應(yīng)變能函數(shù)為

氣道的材料模型采用Trabelsi[9]等人通過組織學(xué)及材料拉伸試驗(yàn)結(jié)果，使用ABAQUS中Neo-Hookean材料進(jìn)行擬合，平滑肌C1＝1 MPa；其他部分材料參數(shù)為C1＝0.577 MPa。

3 結(jié)果

3.1 平滑層均勻增厚對氣道管壁內(nèi)應(yīng)力分布的影響

正常情況下氣道壁占整個氣道橫截面的比為0.65[10]，但當(dāng)氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)時，氣道首先發(fā)生上皮層的增厚，進(jìn)而會發(fā)展出現(xiàn)氣道平滑肌肥大、增生和平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)組織的增加等重塑現(xiàn)象。隨著氣道重塑，氣道內(nèi)層和平滑肌層增厚，氣道管壁總體厚度增加。為研究平滑肌層結(jié)構(gòu)改變對氣道力學(xué)性能的影響，分別模擬 WAtot為 0.65，0.7，0.75，0.8四種情況下，氣道管壁內(nèi)的應(yīng)力變化，氣道幾何參數(shù)見表1。模擬結(jié)果表明，在正常生理狀態(tài)時，由于受到氣道內(nèi)氣流的壓力作用，氣道管壁內(nèi)會出現(xiàn)應(yīng)力變化。氣道平滑肌層主要是由肌纖維組成，其力學(xué)性能要強(qiáng)于由疏松的結(jié)締組織所構(gòu)成的氣道內(nèi)層，所以，在平滑肌層會出現(xiàn)明顯的應(yīng)力集中現(xiàn)象。隨著平滑肌層增厚，其所受到的應(yīng)力值也增大。

表1 不同壁厚的氣道參數(shù)Table 1 Airway parameters of different wall thickness

圖3 WAtot＝0.65，WAtot＝0.75氣道應(yīng)力云圖Fig 3 Airway stress contour of WAtot＝0.65，WAtot＝0.75 respectively

3.2 平滑肌層局部增厚對氣道管壁內(nèi)應(yīng)力分布的影響

在急性哮喘發(fā)作等情況下，氣道平滑肌層由于急性炎癥出現(xiàn)局部增生，實(shí)驗(yàn)?zāi)M了平滑肌層面積增加了10%，即氣道平滑肌層上出現(xiàn)了如圖4（b）所示凸起。在保證平滑肌層由于增生所增加的面積不變情況下，改變平滑肌層增生發(fā)生的分布，見圖4（c）、（d）。見圖 4（b），在出現(xiàn)局部增生的情況下，在增生頂部及其相鄰部位出現(xiàn)應(yīng)力集中現(xiàn)象，且較正常情況相比較，平滑肌層的最大應(yīng)力值由2.229 KPa增加到2.727 KPa，增加了22.3%。當(dāng)氣道內(nèi)增生位置分散到3處時，如圖4（c）所示，平滑肌層的最大應(yīng)力值增加到2.747 KPa，圖4（d）為增生分散為5處時，氣道內(nèi)的應(yīng)力分布云圖顯示，此時平滑肌層的應(yīng)力值為2.765 KPa。模擬顯示，當(dāng)平滑肌層發(fā)生相同面積增生情況時，平滑肌層的應(yīng)力分布情況與增生分散的數(shù)目有關(guān)系。

由于病理原因，增生在平滑肌上的分布會存在很大的隨機(jī)性，在相同增生數(shù)目的情況下（模擬設(shè)定平滑肌上有三處增生），此時氣道內(nèi)的應(yīng)力分布也會隨著增生分布位置的變化而變化。模擬結(jié)果顯示，當(dāng)三處增生位置相連時，如圖5（a），平滑肌層的最大應(yīng)力值為2.842 KPa；當(dāng)只有兩處增生相連時，如圖5（b），平滑肌層的最大應(yīng)力值為2.737 KPa；當(dāng)增生位置不連續(xù)，且三個增生位置分布距離較為分散時，平滑肌層的最大應(yīng)力值僅有2.712 Kpa。可見，增生組織位置之間越靠近，對于平滑肌層受到的最大應(yīng)力影響越大，應(yīng)力值也越大。

圖4 平滑肌層凸起對氣道應(yīng)力的影響（a）為正常氣道，（b）（c）（d）增生數(shù)目分別為1，3，5Fig 4 The influence of smooth muscle layer edema on airway stress（a）as the normal airway，（b）（c）（d）number of edema 1，3，5 respectively

圖5 增生分布對氣道應(yīng)力的影響Fig 5 The influence of edema of airway stress distribution

4 總結(jié)與討論

氣道平滑肌是呼吸道重要的組成部分，其結(jié)構(gòu)與其力學(xué)性能密切相關(guān)，因此病理情況下平滑肌層發(fā)生變化對于氣道的力學(xué)特性具有重要影響。氣道平滑肌層在氣道炎癥等病理情況下會出現(xiàn)平滑肌細(xì)胞肥大和增生的現(xiàn)象，從而引起平滑層增厚，影響氣道的生物力學(xué)特性。本課題模擬研究了氣道平滑肌在不同增生模式，均勻增生和局部增生情況下氣道壁內(nèi)的應(yīng)力分布。結(jié)果表明氣道平滑肌層厚度增加程度和增生位置均對氣道力學(xué)性能存在直接影響。Teng[11]通過單軸拉伸的方法研究了氣道平滑肌的力學(xué)性能，應(yīng)力-應(yīng)變曲線表明，氣道平滑肌在小變形范圍內(nèi)（伸長比小于10%），平滑肌的應(yīng)力值為0～3 KPa，本研究中平滑肌層的應(yīng)力值在2.229～2.842 KPa，這表明數(shù)值模擬結(jié)果是可靠的。

隨著平滑肌層增厚，氣道平滑肌層的應(yīng)力也隨之增加，這是由于相對氣道壁內(nèi)的其他組織來說，平滑肌層的力學(xué)強(qiáng)度更大，因此，其承受的應(yīng)力和厚度呈正相關(guān)。由此可見，平滑肌細(xì)胞的肥大增生會導(dǎo)致平滑肌層受力增加，而應(yīng)力刺激增大，可能進(jìn)一步導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖，所形成的正增反饋機(jī)制將不利于病情。而平滑肌增厚也使得氣管管徑變小，增加了導(dǎo)致氣管堵塞的可能性。另外，當(dāng)平滑肌增生程度不變時，增生位點(diǎn)對于氣道受力的影響體現(xiàn)在，位點(diǎn)越集中，平滑肌層受到的最大應(yīng)力值越大，說明在同等條件下發(fā)生增殖的平滑肌細(xì)胞越接近，對于氣道受力影響越大。

綜上所述，平滑肌細(xì)胞增殖直接影響著氣道的力學(xué)特性，而局部應(yīng)力的改變也會作用于氣道組織，對氣道病理變化產(chǎn)生反作用。通過建立氣道數(shù)值模型，研究病理情況下平滑肌層變化對于氣道在呼吸過程中對壓力的響應(yīng)，可以幫助我們更好地認(rèn)識力學(xué)因素在呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)展過程中的作用，以及從生物力學(xué)的角度為疾病的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

但本研究中也有一些不足之處：氣道作為生物組織，各層組織分布并不是均勻的，材料性質(zhì)是非線性的，而模型中氣道被設(shè)定為簡單的管狀超彈材料，這與氣道真實(shí)的形態(tài)和組織力學(xué)參數(shù)都是有所差異的。因此，深入研究軟組織的力學(xué)性質(zhì)，建立更加符合生理解剖結(jié)構(gòu)的氣道模型是今后研究的重點(diǎn)和方向。