石曉灝,陳建,2,周圣葉,2,鄧林紅△
(1.常州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與健康科學(xué)研究院,常州213164;2.常州大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院 城市軌道交通學(xué)院,常州213164)
全球有超過(guò)3億哮喘病患者,且發(fā)病人數(shù)還在不斷增加[1]。哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥疾病[2],在這種炎癥的基礎(chǔ)上,氣道發(fā)生重塑,其主要體現(xiàn)為氣道壁增厚,氣道壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,上皮膠原蛋白沉積、基底膜增厚、氣道平滑肌肥大增生、肌層肥厚等。氣道平滑肌形態(tài)和數(shù)量發(fā)生改變時(shí),氣道力學(xué)性能必然改變,特別是氣道的收縮和松弛能力發(fā)生變化。而哮喘氣道的終極病理現(xiàn)象正是氣道在受到刺激時(shí)會(huì)發(fā)生過(guò)度收縮和喪失自主松弛的能力,即臨床上統(tǒng)稱為氣道高反應(yīng)性行為[3]。但氣道高反應(yīng)性的病理機(jī)制,特別是氣道平滑肌層的病理變化在氣道高反應(yīng)性中的作用至今尚無(wú)定論。
研究氣道平滑肌層與氣道高反應(yīng)性機(jī)制的困難之處在于缺乏有效的在體檢測(cè)技術(shù)和手段來(lái)獲取生理和病理狀態(tài)下氣道壁內(nèi)平滑肌層及其相應(yīng)的應(yīng)力應(yīng)變數(shù)據(jù)。但近年來(lái),借助于不斷增強(qiáng)和完善的有限元分析技術(shù),加之具有高度逼真的解剖學(xué)特征的三維重建模型,使得精確分析氣道內(nèi)應(yīng)力、應(yīng)變及其他特征參數(shù)隨著時(shí)間空間的變化成為可能。例如,鄧林紅等[4]基于CT掃描數(shù)據(jù)建立三維氣道樹(shù)模型,模擬了氣道內(nèi)氣流、壓力在生理和病理情況下在氣道內(nèi)的分布。Politi[5]等認(rèn)為氣道壁不是簡(jiǎn)單的單一層狀結(jié)構(gòu),從而根據(jù)其解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)構(gòu)建了具有層結(jié)構(gòu)的氣道數(shù)值模型,并進(jìn)一步得到了氣道軟組織的本構(gòu)模型。在此基礎(chǔ)上,本研究根據(jù)氣道管壁的解剖結(jié)構(gòu),建立具有層結(jié)構(gòu)的氣道有限元數(shù)值模型,分析和比較在生理與病理情況下平滑肌層改變對(duì)于氣道管壁中應(yīng)力分布及變化特征,以探討病理過(guò)程(如哮喘)中氣道平滑肌層的變化對(duì)氣道生物力學(xué)特性的影響規(guī)律。
根據(jù)氣道的解剖結(jié)構(gòu),氣管支氣管自內(nèi)向外由粘膜、粘膜下層和外膜構(gòu)成。粘膜層由粘膜上皮、黏液纖毛裝置及固有層組成;粘膜下層全由結(jié)締組織形成;外膜層由軟骨和疏松的結(jié)締組織構(gòu)成。隨著支氣管樹(shù)的不斷分支,氣道壁中的軟骨組織逐漸消失,平滑肌逐漸增多形成環(huán)形肌束圍繞管壁,圖1為氣道管壁結(jié)構(gòu)橫截面示意圖。
由于氣道壁內(nèi)部的纖毛等組織對(duì)于其力學(xué)性能影響較小,根據(jù)Politi[5]等提出的基于解剖學(xué)的多層氣道結(jié)構(gòu)模型,我們將氣道壁簡(jiǎn)化為氣道內(nèi)壁,氣道平滑肌層和外膜三層。圖2為氣道壁模型的簡(jiǎn)化示意圖,該模型在幾何結(jié)構(gòu)上滿足以下關(guān)系式:
圖1 氣道結(jié)構(gòu)示意圖[6]Fig 1 Airway structure diagram
圖2 三層結(jié)構(gòu)氣道簡(jiǎn)化示意圖Fig 2 Simplified schematic diagram of the three-layer structure airway
根據(jù)Alan[7]等對(duì)小氣道幾何尺寸的測(cè)量,可以得到氣道內(nèi)腔半徑和外膜半徑,分別為0.2、0.276mm。
正常生理情況下,氣管壁占整個(gè)氣道橫截面的比為WAtot=0.65,氣道內(nèi)層占?xì)獾罊M截面的比例為 0.38,根據(jù)式(1)、(2)、(3)可以分別計(jì)算出氣管外膜、平滑肌層和氣管內(nèi)腔的半徑:Router=0.338 mm,Radv=0.276 mm,Rasm=0.256 mm,Rlum=0.2 mm,得到氣道的幾何模型。
通過(guò)計(jì)算得到了氣管外膜半徑、平滑肌層半徑和氣管內(nèi)腔的幾何參數(shù),利用Solidworks軟件建立氣道幾何模型,將幾何模型導(dǎo)入ABAQUS軟件,分析在25 mmH2O壓力[5]情況下氣道應(yīng)力情況。本課題主要研究平滑肌的結(jié)構(gòu)改變對(duì)氣道力學(xué)性能的影響,不考慮氣道外壁與肺之間的力學(xué)關(guān)系,故將邊界條件簡(jiǎn)化,氣道外壁完全固定。模型采用了三面體單元,總單元數(shù)為90254,其中氣道內(nèi)壁、平滑肌層和外膜單元數(shù)分別為13604,59085,19365。
在本模型中,氣道各層可以看成各向同性、不可壓縮的超彈性材料[8],應(yīng)變能函數(shù)W可以表示成左Cauchy-Green張量 B不變量 I1,I2,I3,函數(shù)的情況。用λ2i表示其主值,則有:
可以把應(yīng)變能函數(shù) W(I1,I2,I3)表示成關(guān)于 I1-3,I2-3,I3-1的無(wú)窮級(jí)數(shù):
式中 p,q,r是整形量。
由于材料不可壓縮性,恒有I=13,則一階Neo-Hookean應(yīng)變能函數(shù)為
氣道的材料模型采用Trabelsi[9]等人通過(guò)組織學(xué)及材料拉伸試驗(yàn)結(jié)果,使用ABAQUS中Neo-Hookean材料進(jìn)行擬合,平滑肌C1=1 MPa;其他部分材料參數(shù)為C1=0.577 MPa。
正常情況下氣道壁占整個(gè)氣道橫截面的比為0.65[10],但當(dāng)氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí),氣道首先發(fā)生上皮層的增厚,進(jìn)而會(huì)發(fā)展出現(xiàn)氣道平滑肌肥大、增生和平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)組織的增加等重塑現(xiàn)象。隨著氣道重塑,氣道內(nèi)層和平滑肌層增厚,氣道管壁總體厚度增加。為研究平滑肌層結(jié)構(gòu)改變對(duì)氣道力學(xué)性能的影響,分別模擬 WAtot為 0.65,0.7,0.75,0.8四種情況下,氣道管壁內(nèi)的應(yīng)力變化,氣道幾何參數(shù)見(jiàn)表1。模擬結(jié)果表明,在正常生理狀態(tài)時(shí),由于受到氣道內(nèi)氣流的壓力作用,氣道管壁內(nèi)會(huì)出現(xiàn)應(yīng)力變化。氣道平滑肌層主要是由肌纖維組成,其力學(xué)性能要強(qiáng)于由疏松的結(jié)締組織所構(gòu)成的氣道內(nèi)層,所以,在平滑肌層會(huì)出現(xiàn)明顯的應(yīng)力集中現(xiàn)象。隨著平滑肌層增厚,其所受到的應(yīng)力值也增大。
表1 不同壁厚的氣道參數(shù)Table 1 Airway parameters of different wall thickness
圖3 WAtot=0.65,WAtot=0.75氣道應(yīng)力云圖Fig 3 Airway stress contour of WAtot=0.65,WAtot=0.75 respectively
在急性哮喘發(fā)作等情況下,氣道平滑肌層由于急性炎癥出現(xiàn)局部增生,實(shí)驗(yàn)?zāi)M了平滑肌層面積增加了10%,即氣道平滑肌層上出現(xiàn)了如圖4(b)所示凸起。在保證平滑肌層由于增生所增加的面積不變情況下,改變平滑肌層增生發(fā)生的分布,見(jiàn)圖4(c)、(d)。見(jiàn)圖 4(b),在出現(xiàn)局部增生的情況下,在增生頂部及其相鄰部位出現(xiàn)應(yīng)力集中現(xiàn)象,且較正常情況相比較,平滑肌層的最大應(yīng)力值由2.229 KPa增加到2.727 KPa,增加了22.3%。當(dāng)氣道內(nèi)增生位置分散到3處時(shí),如圖4(c)所示,平滑肌層的最大應(yīng)力值增加到2.747 KPa,圖4(d)為增生分散為5處時(shí),氣道內(nèi)的應(yīng)力分布云圖顯示,此時(shí)平滑肌層的應(yīng)力值為2.765 KPa。模擬顯示,當(dāng)平滑肌層發(fā)生相同面積增生情況時(shí),平滑肌層的應(yīng)力分布情況與增生分散的數(shù)目有關(guān)系。
由于病理原因,增生在平滑肌上的分布會(huì)存在很大的隨機(jī)性,在相同增生數(shù)目的情況下(模擬設(shè)定平滑肌上有三處增生),此時(shí)氣道內(nèi)的應(yīng)力分布也會(huì)隨著增生分布位置的變化而變化。模擬結(jié)果顯示,當(dāng)三處增生位置相連時(shí),如圖5(a),平滑肌層的最大應(yīng)力值為2.842 KPa;當(dāng)只有兩處增生相連時(shí),如圖5(b),平滑肌層的最大應(yīng)力值為2.737 KPa;當(dāng)增生位置不連續(xù),且三個(gè)增生位置分布距離較為分散時(shí),平滑肌層的最大應(yīng)力值僅有2.712 Kpa。可見(jiàn),增生組織位置之間越靠近,對(duì)于平滑肌層受到的最大應(yīng)力影響越大,應(yīng)力值也越大。
圖4 平滑肌層凸起對(duì)氣道應(yīng)力的影響(a)為正常氣道,(b)(c)(d)增生數(shù)目分別為1,3,5Fig 4 The influence of smooth muscle layer edema on airway stress(a)as the normal airway,(b)(c)(d)number of edema 1,3,5 respectively
圖5 增生分布對(duì)氣道應(yīng)力的影響Fig 5 The influence of edema of airway stress distribution
氣道平滑肌是呼吸道重要的組成部分,其結(jié)構(gòu)與其力學(xué)性能密切相關(guān),因此病理情況下平滑肌層發(fā)生變化對(duì)于氣道的力學(xué)特性具有重要影響。氣道平滑肌層在氣道炎癥等病理情況下會(huì)出現(xiàn)平滑肌細(xì)胞肥大和增生的現(xiàn)象,從而引起平滑層增厚,影響氣道的生物力學(xué)特性。本課題模擬研究了氣道平滑肌在不同增生模式,均勻增生和局部增生情況下氣道壁內(nèi)的應(yīng)力分布。結(jié)果表明氣道平滑肌層厚度增加程度和增生位置均對(duì)氣道力學(xué)性能存在直接影響。Teng[11]通過(guò)單軸拉伸的方法研究了氣道平滑肌的力學(xué)性能,應(yīng)力-應(yīng)變曲線表明,氣道平滑肌在小變形范圍內(nèi)(伸長(zhǎng)比小于10%),平滑肌的應(yīng)力值為0~3 KPa,本研究中平滑肌層的應(yīng)力值在2.229~2.842 KPa,這表明數(shù)值模擬結(jié)果是可靠的。
隨著平滑肌層增厚,氣道平滑肌層的應(yīng)力也隨之增加,這是由于相對(duì)氣道壁內(nèi)的其他組織來(lái)說(shuō),平滑肌層的力學(xué)強(qiáng)度更大,因此,其承受的應(yīng)力和厚度呈正相關(guān)。由此可見(jiàn),平滑肌細(xì)胞的肥大增生會(huì)導(dǎo)致平滑肌層受力增加,而應(yīng)力刺激增大,可能進(jìn)一步導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖,所形成的正增反饋機(jī)制將不利于病情。而平滑肌增厚也使得氣管管徑變小,增加了導(dǎo)致氣管堵塞的可能性。另外,當(dāng)平滑肌增生程度不變時(shí),增生位點(diǎn)對(duì)于氣道受力的影響體現(xiàn)在,位點(diǎn)越集中,平滑肌層受到的最大應(yīng)力值越大,說(shuō)明在同等條件下發(fā)生增殖的平滑肌細(xì)胞越接近,對(duì)于氣道受力影響越大。
綜上所述,平滑肌細(xì)胞增殖直接影響著氣道的力學(xué)特性,而局部應(yīng)力的改變也會(huì)作用于氣道組織,對(duì)氣道病理變化產(chǎn)生反作用。通過(guò)建立氣道數(shù)值模型,研究病理情況下平滑肌層變化對(duì)于氣道在呼吸過(guò)程中對(duì)壓力的響應(yīng),可以幫助我們更好地認(rèn)識(shí)力學(xué)因素在呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)展過(guò)程中的作用,以及從生物力學(xué)的角度為疾病的預(yù)防和治療提供依據(jù)。
但本研究中也有一些不足之處:氣道作為生物組織,各層組織分布并不是均勻的,材料性質(zhì)是非線性的,而模型中氣道被設(shè)定為簡(jiǎn)單的管狀超彈材料,這與氣道真實(shí)的形態(tài)和組織力學(xué)參數(shù)都是有所差異的。因此,深入研究軟組織的力學(xué)性質(zhì),建立更加符合生理解剖結(jié)構(gòu)的氣道模型是今后研究的重點(diǎn)和方向。