劉嘉芬，馬書(shū)鴿，鄭小紅，潘碧琦，何田田，陳鳳媚

廣東省婦幼保健院，廣東 廣州 511442

滋陰降火法治療女童中樞性性早熟31例療效觀察

劉嘉芬，馬書(shū)鴿，鄭小紅，潘碧琦，何田田，陳鳳媚

廣東省婦幼保健院，廣東 廣州 511442

目的：探討陳氏滋陰降火法治療女童中樞性性早熟的臨床療效。方法：對(duì)31例患兒應(yīng)用陳氏滋陰降火法治療，基礎(chǔ)方以知柏地黃丸隨癥加減，6月為1療程，每月觀察患兒癥狀體征、血漿雌二醇（E2）、血清促黃體生成素（LH）、血清促卵泡刺激素（FSH）、婦科超聲改善情況。結(jié)果：治療1月后，E2水平下降（P＜0.05），但對(duì)LH、FSH無(wú)明顯影響（P＞0.05）；治療6月后，E2與治療前無(wú)明顯差異（P＜0.05），LH、FSH則均較治療前升高（P＜0.05）。治療1月后，卵巢容積較前明顯減少（P＜0.05），但對(duì)子宮容積無(wú)明顯改善（P＞0.05）；治療6月后，卵巢容積、子宮容積均較治療前無(wú)明顯改善（P＞0.05）。治療1月療效較佳，總有效率為90.32%；治療6月后，總效率降至80.65%。顯效病例的發(fā)病年齡、就診年齡、首診骨齡都比其他療效等級(jí)的患兒小。結(jié)論：滋陰降火法治療女童中樞性性早熟早期療效肯定，早期治療療效更佳。

中樞性性早熟；女童；滋陰降火；知柏地黃丸加減

DOI：10.13457/j.cnki.jncm.2016.10.052

依照2010版《性早熟診療指南（試行）》所述，性早熟是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)，本病分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟。中樞性性早熟（CPP）具有與正常青春發(fā)育類(lèi)同的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）發(fā)動(dòng)、成熟的程序性過(guò)程，直至生殖系統(tǒng)成熟；即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。中樞性性早熟約占女孩性早熟的80%。

目前對(duì)CPP治療的目的是：延緩骨齡進(jìn)展，逐漸使其與實(shí)際年齡相一致；控制和減緩第二性征成熟程度和速度；阻止女童的月經(jīng)初潮；改善患兒的最終成年身高；恢復(fù)患兒實(shí)際年齡應(yīng)有的心理行為［1］。GnRH類(lèi)似物（GnRHa）是當(dāng)前主要的治療選擇，但因其價(jià)格昂貴，一般家庭難以堅(jiān)持。也有相關(guān)報(bào)道認(rèn)為，此類(lèi)藥物不良反應(yīng)多，每日注射容易導(dǎo)致多種過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生［2］。廣東省名中醫(yī)陳鳳媚主任中醫(yī)師采用滋陰降火法（以加減知柏地黃丸為基礎(chǔ)）治療CPP，取得一定的療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1　臨床資料

1.1一般資料觀察病例均為2013年1月—2015年6月廣東省婦幼保健院中醫(yī)科門(mén)診病例共31例。均為女童，就診年齡2～11歲，平均就診年齡8.0歲；發(fā)病年齡6.9歲；病程最短2周，最長(zhǎng)3年。首發(fā)癥狀為單側(cè)或雙側(cè)乳房發(fā)育。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《性早熟診療指南（試行）》［3］中關(guān)于中樞性性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證分型按照《中醫(yī)兒科學(xué)》［4］中性早熟陰虛火旺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，陰虛火旺證臨床表現(xiàn)為：煩躁易怒、口渴咽干、便秘、五心煩熱、潮熱盜汗、乳房脹痛、舌紅脈細(xì)等。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《性早熟診療指南（試行）》［3］中關(guān)于中樞性性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)并按研究要求制定，并同時(shí)具備以下條件：①確診為特發(fā)性中樞性性早熟（發(fā)病年齡≤8歲），或者確診為青春期發(fā)育過(guò)早（發(fā)病年齡≥8歲且≤9歲）；②既往未接受過(guò)任何西藥或中藥治療。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

1.5中止或退出標(biāo)準(zhǔn)①觀察對(duì)象監(jiān)護(hù)人要求退出；②觀察對(duì)象依從性差，未嚴(yán)格按照方案進(jìn)行治療者。

2　治療方法

采用陳氏滋陰降火法，以知柏地黃丸加減治療。處方：生地黃、山藥、茯苓各15 g，澤瀉、牡丹皮、山茱萸、知母、黃柏、鱉甲、柴胡、白芍各10 g，甘草6 g。加減：如乳房硬結(jié)明顯則加浙貝母10 g，芒果核8 g，橘核6 g。每天1劑，水煎服，連續(xù)服藥6月。若患兒4歲以下，用量酌情減半。

3　觀察項(xiàng)目與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1觀察項(xiàng)目觀察并記錄治療前后乳房大小、脹痛、硬結(jié)情況，陰道分泌物，以及煩熱、便秘、情緒易怒、盜汗、舌苔、脈象等中醫(yī)證候的變化；乳房發(fā)育按Tanner分期。每個(gè)月復(fù)查雌激素（E2）、血清促黃體生成素（LH）、血清促卵泡刺激素（FSH）測(cè)定、婦科超聲，測(cè)子宮縱橫徑線、卵巢縱徑、橫徑和最大卵泡直徑，并用公式（長(zhǎng)徑×寬徑/2）計(jì)算子宮及卵巢容積。所有患兒均進(jìn)行左手腕正位X線攝影，采用中國(guó)人手腕骨骨齡評(píng)價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)（CHN法）測(cè)其骨齡。

3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，行配對(duì)t檢驗(yàn)。

4　療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，自擬中樞性性早熟分級(jí)量化表進(jìn)行療效評(píng)定。顯效：乳房縮小至青春前期，陰道分泌物消失，中醫(yī)證候?qū)W評(píng)分減少≥70%，卵泡直徑恢復(fù)正常（＜4 mm），子宮和卵巢容積明顯縮小，骨齡增長(zhǎng)低于年齡增長(zhǎng)；有效：乳房明顯縮小，由Ⅲ期縮小至Ⅱ期或由Ⅳ期縮小至Ⅲ期，陰道分泌物減少或消失，中醫(yī)證候?qū)W評(píng)分減少≥50%，卵泡直徑、子宮和卵巢容積縮小，骨齡增長(zhǎng)等同年齡增長(zhǎng)；無(wú)效：乳房繼續(xù)發(fā)育，以上觀察指標(biāo)無(wú)改善。

4.2治療前后E2、LH、FSH水平比較見(jiàn)表1。治療1月后，E2水平有下降（P＜0.05），但對(duì)LH、FSH無(wú)明顯影響（P＞0.05）；治療6月后，E2與治療前無(wú)明顯差異（P＜0.05），LH、FSH則均較治療前升高（P＜0.05）。

表1　治療前后E2、LH、FSH水平比較（x±s）

4.3治療前后子宮容積、卵巢容積比較見(jiàn)表2。治療1月后，卵巢容積較前明顯減少（P＜0.05），但對(duì)子宮容積無(wú)明顯改善（P＞0.05）；治療6月后，卵巢容積、子宮容積均較治療前無(wú)明顯改善（P＞0.05）。

表2　治療前后子宮容積、卵巢容積比較（x±s）　mL

4.4治療1、6月臨床治療效果見(jiàn)表3。治療1月療效較佳，總有效率達(dá)到90.32%；到治療6月，總效率降至80.65%。

表3　治療1、6月臨床治療效果　　例

4.5治療6月時(shí)臨床療效與發(fā)病年齡、就診年齡、骨齡之間的關(guān)系見(jiàn)表4。顯效病例的發(fā)病年齡、就診年齡、首診骨齡都比其他療效等級(jí)的患兒小。提示發(fā)病年齡越早，療效越明顯，就診年齡越早，療效越明顯，首診骨齡越接近實(shí)際年齡，療效越明顯。

表4　治療6月時(shí)臨床療效與發(fā)病年齡、就診年齡、骨齡之間的關(guān)系

5　討論

中醫(yī)學(xué)雖沒(méi)有性早熟的診斷，但關(guān)于性發(fā)育的描述早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有出現(xiàn)?！端貑?wèn)·上古通天論》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子?！笨梢?jiàn)腎氣的充盛與人體正常發(fā)育有著十分密切的關(guān)系。中醫(yī)學(xué)中的“腎”是指機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，主要是下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的主要病機(jī)為腎陰不足，水不涵木，肝郁化火，陰虛火旺，陰不潛陽(yáng)，相火妄動(dòng)；病位主要在肝、腎二臟，但“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾”，郁火化痰，臨床亦可見(jiàn)到痰濕內(nèi)生的患者。而且“女子乳頭屬肝，乳房屬胃”；“足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅繞乳頭而行，足陽(yáng)明胃經(jīng)行貫乳中，足太陰脾經(jīng)，絡(luò)胃上膈，布于胸中”，在臨床中CPP患兒就診大部分原因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)乳房增大，因此乳房提前發(fā)育十分普遍。肝、脾、胃與乳房的關(guān)系十分密切，肝氣郁結(jié)，脾胃虧虛，痰濕阻滯，經(jīng)絡(luò)不暢，不通則痛，因而出現(xiàn)乳房脹痛等癥狀。因此，性早熟主要病位在肝、腎，但與脾、胃關(guān)系亦十分密切。

知柏地黃丸源于明代張景岳《景岳全書(shū)》，原名為滋陰八味丸，由六味地黃丸加知母、黃柏而成。陳氏滋陰降火方以知柏地黃丸為基礎(chǔ)加減而成，方中易熟地黃為生地黃，取其清熱滋陰生津之效，壯水之主為君藥；山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，山藥補(bǔ)脾土，“健脾補(bǔ)虛，澀精固腎”（《景岳全書(shū)》），兩者共為臣藥；知母清熱滋陰降火，黃柏清熱燥濕，牡丹皮清泄相火，并制山茱萸之溫，澤瀉清泄腎火，鱉甲滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)，共為佐藥，柴胡疏肝解郁，白芍柔肝，以防柴胡疏散太過(guò)，一散一收；甘草調(diào)和諸藥；乳房硬結(jié)明顯則加浙貝母、芒核、橘核散結(jié)通絡(luò)。

徐雯等［6］利用加減知柏地黃丸治療ICPP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在消除患兒胃熱熾盛、虛火上炎證候的同時(shí)，亦使提前出現(xiàn)的第二性征如增大的乳房明顯回縮，并能降低患兒提前升高的血清生殖激素，控制骨齡的繼續(xù)發(fā)育，使提前發(fā)育的卵巢和子宮有縮小的趨勢(shì)，尤其對(duì)卵巢的影響更為明顯，認(rèn)為加減知柏地黃丸聯(lián)合聯(lián)合甲地孕酮應(yīng)用亦有類(lèi)似效應(yīng)，二者并無(wú)協(xié)同增強(qiáng)作用，但加減知柏地黃丸能彌補(bǔ)甲地孕酮無(wú)法抑制骨骺融合過(guò)快的缺陷。吳麗萍等［7］研究發(fā)現(xiàn)，知柏地黃丸可抑制NMDA誘發(fā)雌性大鼠性早熟的發(fā)生及模型大鼠血清性激素FSH，T水平的表達(dá)，推測(cè)知柏地黃丸對(duì)模型大鼠下丘腦-垂體-性腺軸有調(diào)節(jié)作用。

本次臨床療效觀察中，可得出如下結(jié)果：①及早治療療效更為明顯。治療無(wú)效的病例中平均就診年齡為9.5歲，平均發(fā)病年齡7.5歲，6月后治療顯效13例，平均發(fā)病年齡6.5歲，平均就診年齡7.2歲；②機(jī)體在高水平性激素作用下會(huì)出現(xiàn)性器官和第二性征的發(fā)育，同時(shí)出現(xiàn)骨生長(zhǎng)和骨成熟的加速，即骨齡生長(zhǎng)超過(guò)了實(shí)際年齡，BAI明顯提高［8］，觀察中發(fā)現(xiàn)首診骨齡約接近首診年齡的治療效果越佳，也再一次說(shuō)明及早治療的重要性。③使用滋陰降火法治療性早熟能有效降低卵巢容積，能抑制其進(jìn)一步發(fā)育，使直徑＞4 mm的卵泡減少或消失。但子宮容積的變化不大，甚至子宮容積有上升的趨勢(shì)。CPP患兒在GnRH的作用下垂體分泌促卵泡成熟素及促黃體生成素，引起卵巢增大、卵泡發(fā)育，而卵泡進(jìn)一步分泌雌二醇，導(dǎo)致子宮等靶器官提前發(fā)育，因此子宮的改變相對(duì)卵巢要晚一些［9～10］；雙側(cè)卵巢增大是診斷CPP的特異且敏感的指標(biāo)［11～12］。盆腔超聲對(duì)女童真性性早熟診斷有重要臨床價(jià)值，其中卵巢及卵泡的形態(tài)學(xué)參數(shù)診斷價(jià)值較大［13］。④使用滋陰降火法治療性早熟有效降低雌激素水平、改善中醫(yī)癥狀、乳房硬結(jié)等癥狀，但是對(duì)LH、FSH無(wú)明顯改善，可能與滋陰降火法治療性早熟的機(jī)制有一定關(guān)系，有待進(jìn)一步研究。⑤服用中藥1月后療效最為明顯，服用中藥半年后雌激素水平及卵巢容積均恢復(fù)至治療前水平?？紤]這與患者依從性有較大關(guān)系，同時(shí)說(shuō)明了中藥治療的短期療效顯著，但長(zhǎng)期療效不確定，需要更多的臨床資料及追蹤隨訪數(shù)據(jù)。

總之，采用滋陰降火法治療性早熟可取得一定療效，能有效減低雌激素水平及卵巢容積，抑制卵巢進(jìn)一步發(fā)育，有效改善乳房發(fā)育、卵巢發(fā)育、情緒易怒等癥狀，且短期療效明顯。但如何鞏固中醫(yī)療效及作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

［1］陳曉青，胡秀榮.兒童中樞性性早熟的治療思路與實(shí)踐［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)：婦幼保健分冊(cè)，2005，16（1）：29.

［2］陳崇毅，方益屏.滋陰降火中藥治療女童性早熟臨床觀察［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，4（17）：103-105.

［3］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.性早熟診療指南（試行）【衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（195）號(hào)】［J］.中國(guó)兒童保健雜志，2011，19（4）：390-392.

［4］汪受傳.中醫(yī)兒科學(xué)［M］.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007：265-271.

［5］中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：388-390.

［6］徐雯，劉孟淵，邱志文.加減知柏地黃丸治療女童特發(fā)性中樞性性早熟的臨床研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2009，36（11）：1839-1841.

［7］吳麗萍，李玉霞，尚菁，等.知柏地黃丸對(duì)性早熟模型大鼠FSH、T水平的影響［J］.西部中醫(yī)藥，2013，26（11）：10-12.

［8］華英，楊箐巖，劉戈力，等.骨齡指數(shù)在兒童性早熟診斷中的臨床意義［J］.天津醫(yī)藥，2012，40（5）：430-432.

［9］周昕，左維嵩.超聲檢查在女孩特發(fā)性中樞性性早熟治療中的應(yīng)用［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2007，27（12）：1496-1497.

［10］杜敏聯(lián)，孔秋實(shí)，蔡文.特發(fā)性真性性早熟女孩超聲顯示的子宮和卵巢形態(tài)改變與血清LH、FSH和E2的關(guān)系［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21（1）：22-24.

［11］Badouraki M，Christoforidis A，Econormou I.Evaluation of pelvic ultrasonography in the diagnosis and differentiation of various forms of sexual precocity in girls［J］. Ultrasound in Obstetrics&Gynecology，2008，32（6）：819-827.

［12］李紅艷，張潔，董鳳群.探討高頻凸陣探頭在女童性早熟中的應(yīng)用價(jià)值［J］.河北醫(yī)藥，2009，31（19）：2604-2605.

［13］林瑩，梁宇光.超聲檢查在女童真性性早熟中的診斷價(jià)值［J］.中國(guó)醫(yī)刊，2015，50（2）：65-67.

（責(zé)任編輯：馮天保）

Clinical Observation of Ziyin Jianghuo Fa in Treating Girls with Central Precocious Puberty：A Report of 31 cases

LIU Jiafen，MA Shuge，ZHENG Xiaohong，PAN Biqi，HE Tiantian，CHEN Fengmei

Objective：To discuss clinical effect of Chen's Ziyin Jianghuo fa in treating girls central precocious puberty. Methods：Applied Ziyin Jianghuo fa to 31 cases of children patients.Basic prescription was treatment with zhibai Dihuang wanwith addition and subtraction as per symptoms，and one course of treatment was 6 months.Observed improvement of children symptoms and signs，plasma estradiol（E2），F(xiàn)ollicle-Stimulating Hormone（FSH）and Luteinizing hormone（LH），gynecopathy ultrasonic examination every month.Results：After 1 month of treatment，E2level was decreased（P＜0.05），and there was no obvious effect on LH and FSH.After 6 months of treatment，there was no change on E2（P＜0.05），LH and FSH were all increased（P＜0.05 compared with before treatment）.After 1 month of treatment，ovary volumes were decreased（P＞0.05），while there was no obvious improvement on endometrial volume.After 6 months of treatment，there was no obvious improvement on ovary volumes and endometrial volume（P＞0.05）.The clinical effect after 1 month of treatment was better，and the total effective rate was 90.32%，after 6 month of treatment，the total effective rate was decreased to 80.65%.Onset age，visiting age and bone age of first diagnosis of effective cases were all smaller than those in other clinical effect groups.Conclusion：Early clinical effect of ziyin Jianghuo fa in treating girls central precocious puberty is definite，and clinical effect of early treatment was better.

Central precocious puberty；Girls；Ziyin Jianghuo；Zhibai Dihuang wan

R586.2+3

A

0256-7415（2016）10-0124-04

2016-02-11

劉嘉芬（1987-），女，醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)兒科學(xué)。

陳鳳媚，E-mail：582692779@qq.com。