蔡　然，崔建華

(天津市南開(kāi)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300102)

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黃芪注射液對(duì)早期糖尿病腎病患者尿白蛋白及細(xì)胞因子的影響

蔡然，崔建華

(天津市南開(kāi)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300102)

目的觀察黃芪注射液治療早期糖尿病腎病(DN)患者的臨床療效及對(duì)尿白蛋白及相關(guān)細(xì)胞因子水平的影響。方法將80例早期DN患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各40例，2組均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療+貝那普利口服，治療組在此基礎(chǔ)上加用中藥黃芪注射液50 mL+生理鹽水250 mL靜脈滴注，1次/d。2組療程均為4周，觀察2組臨床療效，比較2組治療前后尿微量白蛋白(mAlb)、24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率(UAER)和β2-微球蛋白(β2-MG)、IL-6、TNF-α及VEGF水平的變化。結(jié)果治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療4周后mAlb、24h尿蛋白定量、UAER、β2-MG、IL-6、TNF-α及VEGF水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組降低更明顯(P均<0.05)。結(jié)論黃芪注射液治療早期DN可提高臨床療效，降低尿白蛋白水平，而減輕患者隨機(jī)體內(nèi)相關(guān)微炎癥狀態(tài)可能為其發(fā)揮治療作用的重要機(jī)制之一。

糖尿病腎??；黃芪注射液；貝那普利；尿白蛋白；細(xì)胞因子

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者的常見(jiàn)微血管并發(fā)癥，也是當(dāng)前導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的原因之一[1]。微量白蛋白尿是早期DN的重要診斷指征，若不能及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者多數(shù)在10～15年內(nèi)發(fā)展為ESRD[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)早期DN尚無(wú)理想治療藥物，因此中醫(yī)藥防治DN的研究顯得十分必要。本研究觀察了黃芪注射液治療早期DN患者的臨床療效及對(duì)尿白蛋白及相關(guān)細(xì)胞因子水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①符合WHO于1999年制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②符合國(guó)際通用的Mogensen DN分期診斷標(biāo)準(zhǔn)中Ⅲ期標(biāo)準(zhǔn)[4]；③性別不限，年齡為18～70歲；④近4周內(nèi)無(wú)他汀類(lèi)降脂藥物、ACEI等降壓藥物治療史；⑤空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≤10.0 mmol/L，血糖控制穩(wěn)定；⑥24 h尿蛋白定量≤0.3 g，尿白蛋白排泄率(UAER)<200 μg/min；⑦患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①1型糖尿病或其他疾病引起的蛋白尿患者；②存在急性感染、酮癥酸中毒、低血糖癥及高滲性非酮癥糖尿病昏迷等急性并發(fā)癥患者；③合并其他繼發(fā)性腎臟疾病患者；④合并嚴(yán)重消化、血液、神經(jīng)等系統(tǒng)原發(fā)性疾病患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥存在嚴(yán)重精神疾病、意識(shí)障礙或不能配合治療者。

1.3一般資料選取我院2010年3月—2015年4月收治的80例早期DN患者作為研究對(duì)象，均符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)平行分組法分為2組：治療組40例，男22例，女18例；年齡35～69(56.5±10.2)歲；2型糖尿病病程3～24(7.8±2.1)年；糖化血紅蛋白(HbA1c)5.7%～7.9%(6.7±1.0)%。對(duì)照組40例，男24例，女16例；年齡34～67(57.2±9.7)歲；2型糖尿病病程5～22(7.9±1.8)年；HbA1c 5.6%～8.1%(6.6±1.2)%。2組年齡、性別、病程等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法2組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括合理控制體質(zhì)量、糖尿病飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、低蛋白飲食、控制血糖及血壓、糾正血脂紊亂等，同時(shí)給予貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514)10 mg口服，1次/d。治療組在此基礎(chǔ)上加用黃芪注射液(上海福達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020083)50 mL加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次/d。2組均以連續(xù)治療4周為1個(gè)療程。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效。顯效：臨床癥狀消失或明顯改善，尿蛋白消失或檢查3次均減少50%以上，腎功能指標(biāo)明顯改善；有效：臨床癥狀改善，尿蛋白檢查3次以上均減少30%～50%，腎功能指標(biāo)改善；無(wú)效：治療后癥狀及各項(xiàng)指標(biāo)檢查無(wú)變化甚至惡化。

1.5.2尿微量白蛋白(mAlb)、24 h尿蛋白定量、UAER及尿β2-微球蛋白(β2-MG)水平2組均于治療前后各采集清晨首次尿中段標(biāo)本5 mL，經(jīng)離心沉淀后取上清液采用免疫透射比濁法測(cè)定上述指標(biāo)。

1.5.3白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平2組均于治療前后采集清晨空腹靜脈血5 mL，靜置離心10 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定上述指標(biāo)水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用±s表示，比較采用t檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組臨床療效比較治療4周后，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=13.305，P<0.05。

2.22組治療前后mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER及β2-MG水平比較2組治療前mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER及β2-MG水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周后，2組mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER及β2-MG水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組降低更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER及β2-MG水平比較

組別nUAER/(μg/min)治療前治療后tPβ2-MG/(mg/L)治療前治療后tP治療組40172.46±21.3278.43±15.414.6290.0230.47±0.110.32±0.053.2690.025對(duì)照組40170.52±19.58115.32±16.203.7260.0330.46±0.120.39±0.092.1360.043t1.430-3.2101.350-2.136P0.6950.0300.8720.045

2.32組治療前后IL-6、TNF-α及VEGF水平比較2組治療前IL-6、TNF-α及VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周后，上述指標(biāo)水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組降低更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

3　討　　論

DN是糖尿病所致的腎臟疾病，其臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，病理表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)增寬和腎小球毛細(xì)血管基膜增厚?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，DN的發(fā)生和發(fā)展與遺傳因素、代謝因素、血流動(dòng)力學(xué)改變、激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、炎癥以及足細(xì)胞損傷等眾多因素有關(guān)[6]。蛋白尿是DN最重要的臨床表現(xiàn)，早期可以呈現(xiàn)間歇性、微量的白蛋白尿，后期則常常是持續(xù)性、大量的蛋白尿[7]。

高血糖對(duì)腎臟的損害貫徹DN的始終，早期通過(guò)增加腎小球的濾過(guò)率加重腎臟的負(fù)擔(dān)，長(zhǎng)期的高血糖刺激不僅可以激活多元醇途徑，產(chǎn)生大量的山梨醇而引起腎細(xì)胞的損害，還可通過(guò)非酶糖基化形成糖化終末產(chǎn)物沉積在腎臟組織或直接刺激腎小球系膜細(xì)胞合成各種生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子，如IL-6、TNF-α、VEGF等，導(dǎo)致基質(zhì)蛋白的合成增多，引起腎小球硬化，加速DN的病理進(jìn)程[8]。這些細(xì)胞因子可導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種低強(qiáng)度、慢性進(jìn)展的、不顯性炎癥狀態(tài)，其中IL-6、TNF-α是炎癥機(jī)制介導(dǎo)2型DN的兩個(gè)重要指標(biāo)。有研究顯示，微量和大量蛋白尿DN患者TNF-α水平均高于正常水平，而IL-6水平隨著腎病的嚴(yán)重程度而升高[9]。多重回歸分析顯示，尿蛋白排泄率是獨(dú)立于C反應(yīng)蛋白(CRP)相關(guān)聯(lián)的唯一變量，而尿蛋白排泄率、高密度脂蛋白、糖尿病病程等均單獨(dú)與IL-6相關(guān)，提示IL-6與DN腎小球及腎小管損傷的嚴(yán)重程度高度相關(guān)[10]。在高血糖狀態(tài)下，機(jī)械張力、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等均可刺激腎臟系膜細(xì)胞VEGF的表達(dá)。研究表明，糖尿病患者循環(huán)VEGF升高，可能與糖尿病患者增殖性視網(wǎng)膜病變有關(guān)[11]；而2型糖尿病患者血清VEGF水平與尿白蛋白水平呈正相關(guān)，提示VEGF與DN的發(fā)生有關(guān)[12]，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

表3　2組治療前后IL-6、TNF-α及VEGF水平比較

黃芪注射液為中藥黃芪的有效成分提取制劑，黃芪具有益氣固表、扶正祛邪、健脾利濕等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪注射液對(duì)機(jī)體非特異性免疫、體液免疫、細(xì)胞免疫等均有明顯的調(diào)節(jié)作用，對(duì)減少腎臟系膜區(qū)免疫復(fù)合物，減輕腎臟炎癥性病理?yè)p害，提高腎臟抗氧化能力，防止腎小球硬化及功能的改變等均有確切作用[13]。黃芪具有促進(jìn)誘生及自身誘生干擾素能力及增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞活性的作用，其可促進(jìn)巨噬細(xì)胞表面Fc受體增加，抑制Ts細(xì)胞，導(dǎo)致其他T細(xì)胞亞群功能增強(qiáng)；黃芪多種成分還可發(fā)揮抗腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化作用，其可通過(guò)下調(diào)基因轉(zhuǎn)錄水平抑制系膜增生和減輕細(xì)胞外基質(zhì)分泌，從而減輕腎小管間質(zhì)纖維化、阻滯腎小球硬化進(jìn)程；黃芪中多種微量元素有助于促進(jìn)腎小球、腎小管自身功能完善，提高過(guò)氧化酶活性，阻斷因高血糖誘發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，有利于清除過(guò)氧化物和自由基，保護(hù)腎基底膜電荷及機(jī)械屏障，減輕尿蛋白濾過(guò)[14]。本研究結(jié)果證實(shí)，2組治療后mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER、β2-MG及IL-6、TNF-α及VEGF水平均較治療前明顯降低，且治療組較對(duì)照組改善程度更顯著，提示應(yīng)用黃芪注射液對(duì)改善早期DN患者尿白蛋白及腎功能有明顯效果，可改善DN患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)，減輕炎癥損傷。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療早期DN的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液可有效改善患者腎功能狀態(tài)，減少尿蛋白尿，其作用機(jī)制可能與黃芪注射液改善DN患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)等有關(guān)。

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