●李娟 馮國茹

鹽酸氨溴索片制粒工藝改進(jìn)

●李娟 馮國茹

鹽酸氨溴索片為口服固體給藥制劑，規(guī)格為30mg，適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管擴(kuò)張及支氣管哮喘的祛痰治療。通常能很好耐受。過敏反應(yīng)極少出現(xiàn)，主要為皮疹?，F(xiàn)對鹽酸氨溴索片的制粒工藝進(jìn)行優(yōu)化，篩選最適宜的粘合劑濃度，以確保工藝的穩(wěn)定性。

鹽酸氨溴索片；制粒工藝；

1 儀器與試劑

1.1 試驗(yàn)儀器

濕法混合制粒機(jī)、電子臺秤、搖擺顆粒機(jī)、沸騰干燥機(jī)、快速水份測定儀、混合機(jī)、高速壓片機(jī)、電子天平島津LC-20A高效液相色譜儀、紫外分光光度計(jì)、電子天平BP211D。

1.2 試劑與藥品

鹽酸氨溴索片、十八烷基硅烷鍵合硅膠、鹽酸氨溴索對照品、甲醇、甲醛、氮?dú)?、乙腈、鹽酸。

2 方法

2.1 處方組成

物料名稱 每片用量（mg） 5萬片用量（kg）鹽酸氨溴索 30 1.5乳糖 80 4預(yù)膠化淀粉 100 5乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 1.2 0.06

批量：5.00萬片。

2.2 工藝操作

原輔料稱量：按處方量稱量5.00萬片的預(yù)膠化淀粉、鹽酸氨溴索及乳糖并逐一過80目篩網(wǎng)，用乙醇做粘合劑； 將稱量好的原輔料按順序（預(yù)膠化淀粉、鹽酸氨溴索、乳糖）分別加入濕法制粒機(jī)內(nèi)?；旌?分鐘，原輔料混合均勻后加入粘合劑乙醇進(jìn)行濕法制粒，攪拌時間為10-20秒，搖擺式顆粒機(jī)20目尼龍網(wǎng)制濕粒。將濕潤顆粒加入沸騰干燥機(jī)的沸騰干燥床內(nèi)，先啟動風(fēng)機(jī)吹5-10分鐘，然后啟動加熱，控制進(jìn)風(fēng)溫度不超過60℃，干燥5-10分鐘后停止加熱,冷風(fēng)再次吹5-10分鐘。水分控制在4.00%-6.00%之間。將干燥完成的顆粒加入搖擺顆粒機(jī)內(nèi)，不銹鋼網(wǎng)20目進(jìn)行整粒。將整粒完成后的顆?；旌?，混合轉(zhuǎn)速為30.00，混合時間為10分鐘。

2.3 檢測方法

（1）含量測定。本品含鹽酸氨溴索（C13H18Br2N2O·HCl）應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0）-乙腈（50：50）為流動相，檢測波長為248nm。取鹽酸氨溴索對照品約5mg，加甲醇0.2ml溶解，再加甲醛溶液（1→100）40μl，搖勻，置60℃水浴中加熱5分鐘，氮?dú)獯蹈伞堅(jiān)铀?ml溶解，用流動相稀釋至20ml，取20μl注入液相色譜儀，氨溴索峰與降解產(chǎn)物峰（相對保留時間約為0.8）的分離度應(yīng)大于4.0。測定法：取混勻顆粒，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉0.2112g，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取續(xù)濾液5ml至50ml量瓶中，搖勻，得每1ml中約含鹽酸氨溴索30μg的供試品溶液，精密量取供試品溶液 20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸氨溴索對照品15mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5ml至50ml量瓶中，搖勻，加流動相稀釋至刻度，搖勻，得每1ml中約含30μg的對照溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

（2）溶出度測定。取本品，照溶出度與釋放度測定法，以鹽酸溶液（9→1000）900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置10ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法，在244nm的波長處測定吸光度；另取鹽酸氨溴索對照品15mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用溶出介質(zhì)溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，得每1ml中約含15μg的溶液，同法測定，計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。

A樣---樣品的吸收度 A對---對照品的吸收度 W對---對照品的稱樣量g P---對照品的含量%

2.4 研究不同的粘合劑濃度對鹽酸氨溴索片檢測指標(biāo)的影響

不同的粘合劑濃度，會對含量均勻度、溶出度產(chǎn)生影響，本試驗(yàn)選取三個較適宜的粘合劑濃度，并按處方量領(lǐng)取3批批量為20.00萬片的鹽酸氨溴索片，批號分別為150301、150302、150303，按照工藝要求進(jìn)行制粒、壓片觀察顆粒狀態(tài)，并檢測含量、溶出度、計(jì)算RSD值，通過檢測數(shù)據(jù)選取最適宜的粘合劑濃度。

（1）制粒、總混。 150301中加入粘合劑25%的乙醇1kg制粒，150302中加入40%乙醇1kg制粒，150303中加入55%乙醇1kg制粒，制粒后按照工藝要求整粒、干燥、混合后取樣；在總混機(jī)中按上中下三層，每層三個點(diǎn)，每個點(diǎn)10g分別取樣，編號為層數(shù)加流水號；取樣后按照3.3檢測方法檢測測定含量并計(jì)算RSD值；標(biāo)準(zhǔn)為本品含鹽酸氨溴索（C13H18Br2N2O·HCl）應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%，RSD≤2.0%。三批檢測數(shù)據(jù)：25%乙醇（%）99.2 98.0 102.0 99.0 97.3 102.5 98.8 98.6 97.3 RSD 1.9；40%乙醇（%）97.8 98.6 100.0 95.70 97.5 98.7 99.3 97.6 101.0 RSD 1.655%乙醇（%） 93.8 102.8 97.9 104.3 100.5 92.7 91.6 95.6 99.0 RSD 4.6

通過三批的含量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)比較，得出在三個不同的粘合劑濃度中25%乙醇、40%乙醇濃度、含量、RSD值均符合規(guī)定，55%乙醇濃度下有3個取樣點(diǎn)的含量低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定95.0%，且RSD值大于2.0%的要求限度。

（2）壓片。將三批顆粒壓片、并按照下述內(nèi)容取樣檢測：壓片過程的前、中、后隨機(jī)抽取18片，檢測溶出度，≥75%；150301前89.9中83.9后85.8 150302前97.0中97.9后96.1% 150303前84.6中85.2后87.5

從檢測數(shù)據(jù)得出，150301（25%乙醇）、150302（40%乙醇）溶出度均大于75%，但150302批次數(shù)據(jù)明顯高于150301批次；150303批次有個別溶出度數(shù)據(jù)低于75%，且數(shù)據(jù)間差異較大。

2.5 試驗(yàn)結(jié)論

綜合分析含量均勻度、脆碎度、溶出度三項(xiàng)檢測指標(biāo)，得出150302批次40%乙醇為鹽酸氨溴索片制粒工藝最適宜的粘合劑濃度。

（作者單位：李娟，天津懷仁制藥有限公司；馮國茹，天津紅日康仁堂藥業(yè)有限公司）

[1]中華人民共和國藥典[M].北京.中國醫(yī)藥科技出版社出版.2015年版二部.