趙　麒, 何婉瑩, 段莉潔, 張　瑜, 于雙江, 高光輝

(1. 長春工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院高分子化學(xué)與物理系, 長春 130012;2. 中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所, 生態(tài)環(huán)境高分子材料重點實驗室, 長春 130022)

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基于席夫堿鍵的可注射糖肽水凝膠的制備及性能

趙麒1,2, 何婉瑩1, 段莉潔1, 張瑜2, 于雙江2, 高光輝1

(1. 長春工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院高分子化學(xué)與物理系, 長春 130012;2. 中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所, 生態(tài)環(huán)境高分子材料重點實驗室, 長春 130022)

以氧化葡聚糖(ODEX)和聚賴氨酸-聚乙二醇-聚賴氨酸(PLL24-PEG-PLL25)三嵌段聚合物為前驅(qū)體, 通過ODEX中的醛基與PLL中的氨基之間的席夫堿鍵反應(yīng), 制備了ODEX/PLL24-PEG-PLL25水凝膠. 研究了其凝膠強(qiáng)度、 降解時間及對阿霉素(DOX)釋放量的影響. 結(jié)果表明, 隨著ODEX中醛基密度的增加, 凝膠強(qiáng)度逐漸增大, 最大強(qiáng)度為3100 Pa. 流變學(xué)研究結(jié)果表明, 由于ODEX中的醛基與DOX中的氨基存在席夫堿鍵作用, 導(dǎo)致凝膠強(qiáng)度從2160 Pa降至1730 Pa. 降解實驗結(jié)果表明, ODEX/PLL24-PEG-PLL25水凝膠具有較長的降解時間, 最長時間達(dá)到29 d. 藥物釋放結(jié)果表明, ODEX/PLL24-PEG-PLL25水凝膠具有酶促降解釋放藥物的性能. 在Elastase溶液中, ODEX/PLL24-PEG-PLL25水凝膠所載DOX累積釋放量達(dá)到最大值74.35%. 結(jié)果表明, ODEX/PLL24-PEG-PLL25水凝膠具有進(jìn)一步應(yīng)用于體內(nèi)局部藥物傳輸?shù)臐摿?

氧化葡聚糖; 聚賴氨酸; 酶響應(yīng); 可注射糖肽水凝膠; 控制釋放; 席夫堿

化學(xué)交聯(lián)凝膠是高分子鏈間通過共價鍵交聯(lián)而形成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu). 常見的化學(xué)交聯(lián)方式包括光交聯(lián)[1]、 自由基聚合[2～5]、 酶交聯(lián)反應(yīng)[6～9]及點擊化學(xué)反應(yīng)[10～13]. 但這類凝膠存在成膠速率較慢及凝膠引發(fā)劑有毒性等缺點, 限制了其在生物體內(nèi)的應(yīng)用. 近年來, 基于羰基與氨基縮合成亞氨鍵(席夫堿鍵)交聯(lián)反應(yīng)型凝膠的研究屢見報道[14～17]. 利用這種化學(xué)鍵的特性, Deng等[18]合成了三重醛基改性的2-(羥甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇作為交聯(lián)劑, 與聚乙二醇的酰肼衍生物(NH2NH-PEG-NHNH2)反應(yīng)制得了具有良好可恢復(fù)特性的水凝膠. Patenaude等[19]分別合成了酰肼功能化和醛基功能化的聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)寡聚物, 并將這2種功能化的PNIPAM以等質(zhì)量比共混后, 形成的水凝膠在25～37 ℃之間具有良好的可恢復(fù)性. Wu等[20]分別合成了醛基功能化的四臂聚乙二醇(4-arm PEG-FA)和四臂-聚乙二醇-聚-L-賴氨酸星型嵌段共聚物(PPLL), 并將這2種聚合物以不同的體積比混合后形成水凝膠, 在pH值為7.4, 6.8和6.0的PBS溶液中具有不同的降解速率. 這類基于席夫堿的反應(yīng)具有反應(yīng)簡單高效、 副產(chǎn)物為水及不需要額外引入引發(fā)劑等特點, 但關(guān)于凝膠的pH響應(yīng)及溫度響應(yīng)報道較多, 而關(guān)于酶響應(yīng)的報道較少.

葡聚糖是一類有良好生物相容性和可降解性的天然多糖[21,22], 糖環(huán)中含有大量—OH, 通過將部分—OH氧化為—CHO作為化學(xué)結(jié)合位點, 與聚合物中—NH2鍵合形成席夫堿鍵, 具有反應(yīng)活性高及交聯(lián)度精細(xì)可控的特點. Miano等[23]研究了氧化葡聚糖(ODEX)與聚乙烯亞胺(PEI)水凝膠在抗菌方面的應(yīng)用效果, PEI是具有高電荷密度的有機(jī)大分子, 對化膿性鏈球菌具有很好的殺傷效果, 但高電荷密度使PEI具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性. 氧化葡聚糖具有良好生物相容性, 將ODEX與PEI通過席夫堿鍵合, 形成ODEX/PEI凝膠, 在降低PEI的毒性的同時具有很好的殺菌效果.

聚賴氨酸(PLL)是一種微生物代謝產(chǎn)物, 易溶于水, 可降解為賴氨酸. Wu等[24]設(shè)計了一種氨基酸基納米凝膠注射型水凝膠作為藥物傳輸體系, 帶負(fù)電荷的聚乙二醇-b-聚谷氨酸(PPLG)與帶正電荷的羥丙基殼聚糖/聚乙二醇-b-聚賴氨酸(HPCS/PPLL)通過離子交聯(lián); 同時帶醛基的膽固醇修飾的氧化葡聚糖(OCDEX)納米凝膠與帶氨基的HPCS/PPLL間發(fā)生基于席夫堿鍵反應(yīng)形成物理化學(xué)交聯(lián)水凝膠; 通過擔(dān)載白介素-2、 干擾素-γ和阿霉素進(jìn)行肺癌的治療, 實驗結(jié)果表明, 這種載藥體系可以更高效率地抑制腫瘤, 降低體內(nèi)的藥物副作用.

本文用聚賴氨酸(PLL)對聚乙二醇(PEG)側(cè)基進(jìn)行修飾, 得到PLL24-PEG-PLL25三嵌段型聚合物, 再與氧化葡聚糖(ODEX)共聚, 制備了具有化學(xué)交聯(lián)的ODEX/PLL24-PEG-PLL25水凝膠; 考察了水凝膠的強(qiáng)度和降解時間及阿霉素在凝膠體系中的釋放情況.

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

葡聚糖(Mw=100000, 分析純)、 聚乙二醇(PEG,Mn=2000, 分析純)、 鹽酸阿霉素(DOX·HCl, 生物試劑)和噻唑藍(lán)(MTT, 生物試劑), Sigma-Aldrich公司;N6-芐氧羰基-L-賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐[L-Lys(CBZ)-NCA, 分析純], 成都蒽萊生物科技有限公司; 高碘酸鈉和鹽酸羥胺(分析純), 百靈威化學(xué)試劑; 對甲苯磺酰氯(PTSC, 分析純), 國藥基團(tuán)化學(xué)試劑有限公司; 其它試劑均為分析純, 北京化工廠.

德國Bruker公司Bruker AM-400M型核磁共振(1H NMR)儀, 分別將PLL24-PEG-PLL25和ODEX溶于氘代氯仿(CDCl3)或氘代重水(D2O)中, 以0.01%(體積分?jǐn)?shù))四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo), 掃描84次; 美國Bio-Rad公司Bio-Rad Win-IR型傅里葉變換紅外光譜(FTIR)儀, 溴化鉀壓片, 掃描范圍4000～500 cm-1; 美國Micrion公司Micrion FEI PHILIPS型場發(fā)射掃描電子顯微鏡(SEM); 奧地利Anton Paar公司Anton Paar@Physica MCR 301流變儀, 將300 μL混合溶液置于流變儀底板上, 采用直徑為25 mm平板轉(zhuǎn)子, 在37 ℃下進(jìn)行測試, 測試距離為0.5 mm, 應(yīng)變幅度1%, 頻率1 Hz.

1.2PLL24-PEG-PLL25, ODEX和ODEX/PLL24-PEG-PLL25水凝膠的制備

將40 g PEG用200 mL二氯甲烷充分溶解, 依次加入19.2 g對甲苯磺酰氯(PTSC)和5.6 g氫氧化鉀, 攪拌72 h后倒入分液漏斗, 用50 mL蒸餾水洗滌, 分液后產(chǎn)物在二氯甲烷溶液中, 用MgSO4于室溫干燥12 h, 用乙醚沉降, 室溫下真空干燥12 h后得到聚合物CH3-Ph-SO2-PEG-SO2-Ph-CH3. 將20 g CH3-Ph-SO2-PEG-SO2-Ph-CH3用500 mL氨水充分溶解, 加入20 g氯化銨, 于25 ℃反應(yīng)96 h后, 向反應(yīng)液中加入200 g氯化鈉, 用CH2Cl2萃取, 用MgSO4于室溫干燥12 h后, 用乙醚沉降, 室溫下真空干燥12 h得到聚合物NH2-PEG-NH2. 將1 g NH2-PEG-NH2加入100 mL干燥的甲苯中, 于130 ℃共沸除水2 h, 用真空泵抽干甲苯; 依次加入40 mL干燥的DMF和31 gL-Lys(CBZ)-NCA, 于30 ℃反應(yīng)72 h后用乙醚沉降, 真空干燥得到淺黃色聚合物PLL24-b-PEG-b-PLL25; 將PLL24-b-PEG-b-PLL25用30 mL三氟乙酸(TFA)溶解后加入6 mL氫溴酸(HBr)反應(yīng)1 h后, 裝入透析袋中, 在去離子水中透析72 h后凍干, 得到PLL24-PEG-PLL25.

將10 g葡聚糖用200 mL二次蒸餾水充分溶解, 分別加入6.65, 4.44和3.33 g高碘酸鈉(NaIO4), 蔽光室溫反應(yīng)1.5 h, 裝入透析袋中, 在去離子水中透析72 h, 得到氧化度分別為51.8%, 36.6%和24%的ODEX, 分別命名為ODEX 1, ODEX 2和ODEX 3. ODEX的氧化度與醛基含量通過鹽酸羥胺法測定[25], ODEX中醛基與鹽酸羥胺反應(yīng), 生成化合物肟的同時釋放一分子鹽酸, 通過測定酸堿滴定測定pH值可以間接測出ODEX的氧化度和醛基含量.

將PLL24-PEG-PLL25和ODEX分別溶于PBS(pH=7.4)緩沖溶液中, 濃度均為200 mg/mL. 用1 mol/L HCl調(diào)節(jié)PLL24-PEG-PLL25的pH值為7.4. 凝膠總體積設(shè)定為500 μL, ODEX 1, ODEX 2, ODEX 3和PLL24-PEG-PLL25溶液體積比分別為362∶138, 400∶100和410∶90, 將2種溶液放入小玻璃瓶中混合, 通過渦旋儀振蕩10 s后于37 ℃靜置; 通過倒置法觀察凝膠成膠時間, 3種凝膠成膠的時間分別為15, 130和256 s. 根據(jù)ODEX氧化度, ODEX/PLL24-PEG-PLL25凝膠分別命名為Gel1, Gel2和Gel 3. 將0.5 mg DOX加入88 μL(200 mg/mL) PLL24-PEG-PLL25溶液中, 充分溶解, 加入402 μL(200 mg/mL) ODEX溶液置于小玻璃瓶中, 用渦旋儀振蕩10 s, 于37 ℃靜止5 min, 得到載藥凝膠Gel 3+DOX.

1.3體外降解實驗

用Tris(pH=7.4)緩沖溶液溶解Elastase, 酶的活力為5 U/mL. 以Elastase溶液作為實驗組, PBS(pH=7.4)緩沖溶液作為對照組, 各吸取5 mL分別加入到ODEX/PLL24-PEG-PLL25凝膠中, 在37 ℃及75 r/min的恒溫?fù)u箱中進(jìn)行降解實驗; 按照預(yù)定時間, 用濾紙吸干小玻璃瓶中降解后的溶液, 稱重后加入相同體積降解溶液; 每組3個平行樣. 凝膠質(zhì)量剩余率(%)=(mt/m0)×100(其中,mt表示凝膠降解后凈質(zhì)量,m0表示凝膠初始質(zhì)量).

1.4體外藥物釋放

用Tris(pH=7.4)緩沖溶液溶解Elastase和Proteinase K, 酶活力為5 U/mL. 分別以PBS(pH=7.4)、 Elastase溶液、 Proteinase K溶液(以下酶溶液均按上述方法配制)作為釋放介質(zhì), 每個玻璃瓶加入量為5 mL. 將Gel 3+ DOX凝膠置于37 ℃及75 r/min的恒溫?fù)u箱中, 開始釋放實驗, 按照預(yù)定時間, 取出釋放降介質(zhì)3 mL, 加入相同體積新鮮釋放介質(zhì). 阿霉素的釋放濃度通過熒光光譜儀測定, 所有實驗平行進(jìn)行3次.

2　結(jié)果與討論

2.1PLL24-PEG-PLL25, ODEX和ODEX/PLL24-PEG-PLL25的合成及表征

用NH2-PEG-NH2引發(fā)L-Lys(CBZ)-NCA的開環(huán)聚合, 得到了PLL24-b-PEG-b-PLL25嵌段聚合物, PLL24-b-PEG-b-PLL25在CF3COOH/HBr體系中脫去芐基, 得到PLL24-PEG-PLL25單體; 用高碘酸鈉氧化葡聚糖, 得到ODEX, 合成路線如Scheme 1 所示.

Scheme 1　Synthesis routes of PLL24-PEG2000-PLL25 and ODEX

Fig.1　 1H NMR of PLL24-PEG-PLL25

圖1給出PLL24-PEG-PLL25的1H NMR譜. 由圖1可見,δ3.64～3.72處為PEG亞甲基的吸收峰,δ3.18～3.42處為嵌段鏈中賴氨酸鄰近氨基的亞甲基對應(yīng)氫的特征吸收峰;δ1.48～1.91處為亞甲基對應(yīng)氫的特征吸收峰. 對a和f特征峰進(jìn)行積分, 可得到PLL聚合度為49, 由于PEG兩端同時引發(fā)聚合, 因此PLL鏈節(jié)數(shù)分別為24和25, 表明合成了PLL24-PEG-PLL25.

圖2給出ODEX的1H NMR譜圖. 烷基氫譜呈單峰分布(δ4.72～4.89), 而糖環(huán)上其它氫譜以多重峰的形式出現(xiàn)(δ3.31～3.82); 醛基特征峰為δ9.54～9.69, 說明葡聚糖中羥基被氧化成醛基.

Fig.2　 1H NMR of ODEX

Fig.3　FTIR spectra of ODEX(a) and ODEX/PLL24-PEG-PLL25(b)

圖3給出ODEX和ODEX/PLL24-PEG-PLL25的紅外光譜. 圖3譜線a中, 特征吸收峰分別為羥基(3400 cm-1)及非醛基上的羰基(1670 cm-1). 圖3譜線b中, 2900, 1330和1460 cm-1處分別對應(yīng)PEG上C—H 的伸縮振動吸收峰和彎曲振動吸收峰;在1090 cm-1處出現(xiàn)PEG醚鍵伸縮振動峰; 在3345, 1595 cm-1處出現(xiàn)PLL中N—H的伸縮振動峰和彎曲振動峰, 證明合成了PLL24-PEG-PLL25. 對比 ODEX/PLL24-PEG-PLL25和ODEX的紅外光譜可知, ODEX/PLL24-PEG-PLL25中 1735 cm-1處的羰基特征吸收峰消失, 在1690 cm-1處出現(xiàn)亞胺基特征吸收峰, 說明凝膠單體通過席夫堿反應(yīng)形成水凝膠. 由于凝膠所形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)限制了PLL24-PEG-PLL25分子鏈的運(yùn)動, 導(dǎo)致反應(yīng)不完全, 在3345和1595 cm-1處出現(xiàn)了氨基特征吸收峰.

2.2席夫堿鍵水凝膠的制備和表征

以O(shè)DEX和PLL24-PEG-PLL25為前驅(qū)體制備水凝膠, 通過計算使ODEX中醛基與PLL中氨基等摩爾混合, 形成水凝膠. 制備過程如Scheme 2所示.

Scheme 2　Formation graphic statement of PLL24-PEG-PLL25/ODEX hydrogels

在ODEX制備過程中, 通過控制Dextran/NaIO4投料比, 制備了3種不同氧化度的ODEX. 在相同濃度下, 凝膠成膠時間逐漸減小, 即tGel 1

Fig.4　SEM images of Gel 3(A, C) and Gel 3+DOX(B, D) Insets:optical images of Gel 3(C) and Gel 3+DOX(D).

從圖4(D)可見, 凝膠孔徑變大, 尺寸在4 μm左右, 這是由于DOX中含有氨基, 與ODEX的醛基形成席夫堿鍵, 減小了PLL中氨基與ODEX中醛基接觸概率, 導(dǎo)致凝膠孔徑變大, 從圖4(D)插圖可以看出, Gel 3+DOX在常溫狀態(tài)下呈紅色.

2.3席夫堿鍵水凝膠的流變學(xué)性能

Fig.5　Storage modulus G′ of gels a. Gel 1; b. gel 2; c. gel 3.

Fig.6　Storage modulus G′(a, b) and loss modulus G″(c, d) of Gel 3(a, c) and Gel 3+DOX(b, d)

2.4Gel 3+DOX的降解性能

以Elastase溶液作為降解質(zhì)溶液, PBS(pH=7.4)緩沖溶液作為對照組, 研究了Gel 3+DOX凝膠體外降解行為. Gel 3+DOX凝膠在降解過程中質(zhì)量變化是其溶脹行為和降解行為共同作用的結(jié)果. 由圖7可見, 凝膠呈現(xiàn)出高溶脹的特點, Gel 3+DOX凝膠在Elastase溶液中質(zhì)量增長達(dá)到最大值, 質(zhì)量變化率達(dá)到155%; 而Gel 3+DOX凝膠在PBS緩沖溶液中溶脹情況低于在Elastase溶液中溶脹情況, 質(zhì)量變化率為152%; 在溶脹15 d時, Gel 3+DOX凝膠開始降解, 從質(zhì)量剩余率可以推算出Gel 3+DOX凝膠Elastase溶液中降解速度快; 在溶脹29 d時, Gel 3+DOX凝膠質(zhì)量剩余達(dá)到17%, 說明Gel 3+DOX凝膠具有酶促降解的特點.

Fig.7　In vitro degradation test of Gel 3+DOX hydrogels carried out with PBS(a) and Elastase(b) at 37 ℃

Fig.8　Release profile of Gel 3+DOX from Elastase(a), Proteinase K(b), PBS(c) at 37 ℃ over 21 d

2.5藥物的體外釋放

分別采用Elastase和Proteinase K溶液作為體外模擬藥物釋放環(huán)境, 以PBS緩沖溶液為對照組, 進(jìn)行模擬體外釋放, 結(jié)果如圖8所示. 實驗結(jié)果證明, DOX在Elastase和Proteinase K溶液中累積釋放量明顯優(yōu)于對照組PBS溶液中阿霉素的釋放量. 25 d后, DOX的累積釋放量分別達(dá)到74.35%, 69.30%及49.91%, 顯示出Gel 3凝膠具有酶促降解的特點. 藥物釋放檢測呈現(xiàn)出早期釋放快, 后期釋放慢的特點. 由于藥物釋放曲線受到分子擴(kuò)散和網(wǎng)絡(luò)降解兩個因素控制, 釋放初期, 部分藥物未鍵合到ODEX中, DOX通過分子運(yùn)動從凝膠孔隙擴(kuò)散到降解質(zhì)溶液中, 釋放較快; 隨著凝膠降解, DOX通過席夫堿鍵水解緩慢釋放出來, 達(dá)到了緩慢控制釋放的目的.

3　結(jié)　　論

采用化學(xué)改性方法制備了ODEX與PLL24-PEG-PLL25聚合物, 通過席夫堿鍵鍵合作用, 在不外加交聯(lián)劑的條件下制備ODEX/PLL24-PEG-PLL25水凝膠. 由于ODEX氧化度不同, 導(dǎo)致凝膠交聯(lián)點數(shù)目不同, 因此凝膠成膠時間也不同. 當(dāng)ODEX氧化度為24.0%時, 成膠時間為256 s, 滿足體內(nèi)注射條件. SEM結(jié)果顯示凝膠孔完整性好, 孔壁厚, 孔徑為20 μm. ODEX/PLL24-PEG-PLL25水凝膠對小分子藥物DOX具有鍵合作用, 且這種載藥水凝膠具有酶促降解釋放藥物的特性, 其中在Elastase溶液中DOX釋放量最大, 累積釋放量達(dá)到74.35%. 表明Gel 3水凝膠具有作為抗癌藥物輸送及緩釋的優(yōu)點, 有望作為抗癌藥物載體獲得應(yīng)用.

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(Ed.:W, Z)

? Supported by the National Natural Science Foundation of China(No. 21204081).

Fabrication and Characterization of Injectable Polysaccharide-polypeptide Hydrogel Based on Schiff’s Base?

ZHAO Qi1,2, HE Wanying1, DUAN Lijie1*, ZHANG Yu2, YU Shuangjiang2, GAO Guanghui1

(1. Department of Polymer Chemistry and Physics, School of Chemical Engineering,ChangchunUniversityofTechnology,Changchun130012,China;2.KeyLaboratoryofPolymerEco-materials,ChangchunInstituteofAppliedChemistry,ChineseAcademyofSciences,Changchun130022,China)

The purpose of gel is applied to body with no toxic. Based on dextran, oxidized dextran(ODEX) with the different oxidation extent was prepared. At the same time, the tri-block polymers poly(lysine)-polyethylene glycol-poly(lysine)(PLL24-PEG-PLL25) was synthesized, which becomes hydrogels through the reaction between the dextran aldehyde groups and the poly-L-lysine amino groupsviaSchiff’s base formation. The storage modulus, degradation time of gel, and release of doxorubicin(DOX) were characterized. The results showed that gel strength increased gradually with the increasing density of aldehyde in ODEX, and the maximum storage modulus was 3100 Pa. The rheological test indicates that the storage modulus was reduced from 2160 Pa to 1730 Pa, due to the Schiff’s effect between ODEX aldehyde group and DOX amine group. The gel had a long degradation time up to 29 d. Drug release studies showed that DOX released from carrier gel was triggered by the enzyme. In Elastase solution, DOX release rate had reached up to 74.35%. The findings reveal that the hydrogel have promising applications in drug deliveryinvivo.

Oxidized dextran; Polylysine; Enzyme response; Injectable polysaccharide-polypeptide hydrogel; Controlled release; Schiff’s base

10.7503/cjcu20160088

2016-02-02; 網(wǎng)絡(luò)出版日期:2016-08-26.

國家自然科學(xué)基金(批準(zhǔn)號:21204081)資助.

O631

A

聯(lián)系人簡介:段莉潔, 女, 博士, 副教授, 主要從事生物醫(yī)用高分子材料研究. E-mail:duanlijie@ccut.edu.cn