楊艷萍，薛　琨

(陜西省渭南市中心醫(yī)院，陜西 渭南 714000)

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卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合NB-UVB照射治療甲扁平苔蘚療效觀察

楊艷萍，薛琨

(陜西省渭南市中心醫(yī)院，陜西 渭南 714000)

目的觀察卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合NB-UVB照射治療甲扁平苔蘚的療效。方法將60例甲扁平苔蘚患者隨機分為觀察組和對照組各30例，對照組行NB-UVB照射治療，觀察組行NB-UVB照射聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療；觀察2組治療效果、不良反應及復發(fā)情況，檢測2組治療前后Th1及Th2相關細胞炎癥因子(IL-4、Il-10、IFN-γ及TNF-α)水平。結果治療后觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，復發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)；治療后2組IL-4及IL-10水平均顯著下降(P均<0.05)，IFN-γ及TNF-α水平顯著升高(P均<0.05)，且觀察組各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合NB-UVB治療甲扁平苔蘚效果顯著，復發(fā)率低，安全性好，值得臨床推廣應用。

卡介菌多糖核酸；NB-UVB照射；甲扁平苔蘚

扁平苔蘚為亞急性或慢性皮膚病，臨床常表現(xiàn)為扁平丘疹、瘙癢、疼痛，呈光澤性條紋狀，常有黏膜損傷，病理表現(xiàn)為真表皮炎癥浸潤，難以治療[1]。少數(shù)患者發(fā)病于指(趾)甲，表現(xiàn)為指(趾)甲粗糙、甲板增厚、凸凹不平，或表現(xiàn)為甲板萎縮、消失等，少數(shù)患者甚至引起脫甲或出現(xiàn)甲翼狀胬肉。糖皮質激素治療甲扁平苔蘚短期效果較好，但其只是通過抗炎來緩解癥狀，會反復發(fā)作,并且反復應用糖皮質治療較易產生耐藥性，降低藥物敏感性[2]。因此，解決甲扁平苔蘚的反復發(fā)作問題成為相關學者關注的重點。2010年1月—2014年10月，筆者觀察了卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合NB-UVB照射治療甲扁平苔蘚患者的效果，現(xiàn)將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時期收治的60例甲扁平苔蘚患者，均經(jīng)病理檢查確診為甲扁平苔蘚，均符合《臨床診療指南·皮膚病與性病分冊》中相關診斷標準[3]；均無光過敏史及其他系統(tǒng)性疾病；近3個月內均未使用糖皮質激素、抗生素類藥物及免疫治療；均簽署有知情同意書。排除惡性腫瘤者；有過敏史或藥物過敏史者；妊娠期、哺乳期婦女。將患者隨機分為2組：觀察組30例，男8例，女22例；年齡19～43(36.2±4.2)歲；病程3～37(23.4±5.5)個月；對照組30例，男10例，女20例；年齡17～41(34.3±5.6)歲；病程3～39(21.6±4.9)個月。2組性別、年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法對照組單純給予NB-UVB照射(采用SS-03型外線光治療儀；注冊產品標準號：YZB/滬0336-26-2009；注冊證號：滬食藥監(jiān)械(準)字2009第2260994號；上海希格瑪高技術有限公司)，照射波長300～315 mm，峰值為311 nm，距離15～20 cm，強度1.2 mW/cm2，所有患者的初始劑量均設定為300 mJ/cm2，以后根據(jù)照射后患者皮膚反應程度調整劑量，一般在前次照射后被照射部位無紅斑反應的前提下，每次增加20%照射劑量，3次/周，3個月為1個療程，共照射1個療程。累計最大劑量不超過2.0 J/cm2，如照射部位有輕度紅斑、瘙癢，則照射劑量不變，直至癥狀消失再增加照射劑量，如出現(xiàn)疼痛性紅斑或水皰，則停止照射，待皮膚恢復正常后再照射，照射劑量減少20%。觀察組在對照組治療基礎上給予卡介菌多糖核酸注射液(商品名：迪蘇，規(guī)格：1 mL×10支；國藥準字S33020001，浙江萬晟藥業(yè)有限公司)前臂三角肌肌肉注射，1 mL/次，3次/周，3個月為1個療程，共治療1個療程。

1.3觀察指標①2組臨床療效。參照《皮膚病學》[4]評估。指甲、趾甲基本恢復正常為痊愈；甲廓及甲板角化、變形及萎縮改善>70%為顯效；指(趾)甲恢復30%～70%為好轉；皮疹消退和指(趾)甲恢復<30%或無明顯改善為無效；總有效率為痊愈率與顯效率之和。②治療前后Th1及Th2相關細胞炎癥因子(IL-4、IL-10、IFN-γ及TNF-α)水平。抽取患者晨起空腹靜脈血5 mL，離心后留取血清，然后采用ELISA法進行測定。③2組不良反應情況。④隨訪觀察6個月，記錄2組復發(fā)情況。復發(fā)指皮疹、瘙癢及指甲(趾甲)萎縮缺損、甲褶紅斑腫脹、甲板角化、變形等臨床癥狀較治療后增多在30%以上。

2　結　　果

2.12組治療效果比較觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療效果比較　例(%)

2.22組治療前后Th1、Th2相關細胞炎癥因子水平治療前2組IL-4、IL-10、IFN-γ及TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組IL-4及IL-10水平均顯著下降(P均<0.05)，IFN-γ及TNF-α水平顯著升高(P均<0.05)，且觀察組各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組不良反應發(fā)生情況比較2組治療過程中血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能均無明顯異常。觀察組2例出現(xiàn)紅斑癥狀，發(fā)生率為6.7%；對照組6例出現(xiàn)紅斑，發(fā)生率為20.6%。發(fā)生紅斑患者均停止照射后消除，無其他不良反應發(fā)生。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2　2組治療前后Th1、Th2相關細胞炎癥因子水平

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組治療后比較，P<0.05。

2.4隨訪期復發(fā)率情況比較經(jīng)過6個月隨訪觀察，觀察組治療有效的患者中復發(fā)4例，復發(fā)率13.79%；對照組治療有效患者中復發(fā)8例，復發(fā)率為29.63%，觀察組復發(fā)率明顯低于對照組(2=4.308，P=0.028)。

3　討　　論

相關資料顯示，10%左右的扁平苔蘚患者累及指(趾)甲，出現(xiàn)甲板薄、凸凹不平、翼狀胬肉及瘢痕，臨床上稱此癥狀為甲扁平苔蘚[5]。甲扁平苔蘚具有獨特的病理特征，常表現(xiàn)為顆粒層增厚、角化過度、基底細胞液化及棘層無規(guī)則狀肥厚，且真皮呈致密帶狀浸潤[6]。扁平苔蘚患者的局部細胞遞質免疫應答紊亂，并認為這是扁平苔蘚患者反復發(fā)作及遷延難愈的重要原因。Th1、Th2細胞是人體Th細胞中兩種亞群，其中TN1主要分泌 IFN-γ、TNF-α細胞炎癥因子，其作用為介導細胞免疫應答的過程；而Th2細胞主要分泌IL-4、IL-10等細胞炎癥因子，其作用為抑制細胞免疫應答過程。相關研究表明[7]，扁平苔蘚病損區(qū)域有層內浸潤的淋巴細胞，主要以輔助性T淋巴細胞為主，這些細胞可分泌IFN-γ、TNF-α及IL-4、IL-10等細胞炎癥因子，可進一步導致T淋巴細胞向上皮組織浸潤。另外Th細胞分泌的細胞因子也容易引起上皮組織裂解，從而加重組織的損傷，導致疾病進一步發(fā)展。

依據(jù)扁平苔蘚免疫功能局部紊亂的特點，臨床上多應用糖皮質激素類藥物對扁平苔蘚進行局部用藥，以利用其免疫抑制和抗炎功效緩解癥狀，進而實現(xiàn)治療目的。但此類藥物治療的療效較短，容易復發(fā)，且長期用藥容易產生耐藥性和降低藥物敏感性，甚至發(fā)生全身劑量蓄積，而劑量蓄積則會給患者的血糖、血壓和胃腸道造成不良影響。也有文獻顯示，長期局部應用糖皮質激素能夠導致念珠菌病、形成瘢痕及組織萎縮等病癥[8]。相關資料表明，注射倍他米松脂類復合劑治療甲扁平苔蘚，因機體對倍他米松脂類的吸收較慢，進而可長時間維持療效。但該藥可能導致患者發(fā)胖，在一定程度上影響到患者的血脂。

卡介菌多糖核酸為新一代卡介菌提取物，具有抗炎和調節(jié)免疫的作用，能夠顯著改善免疫功能，抗感染和抗過敏功效顯著[10]。當前，卡介菌多糖核酸已被廣泛應用于臨床變態(tài)反應性及病毒感染、腫瘤等免疫失調性疾病的治療，其不僅能夠對局部細胞免疫功能進行調節(jié)，維持細胞平衡，同時對提高機體局部免疫力也具有顯著的效果。Ishii等[11]和Begum等[12]報道，卡介菌多糖核酸能夠調節(jié)Th1/Th2淋巴細胞因子平衡，利用對Th1型因子的誘導抑制Th2因子生成IL-10等因子，調節(jié)Th1細胞活化，進而使Th1/Th2平衡，增強細胞免疫功能。由上可知，卡介菌多糖核酸的作用機制同扁平苔蘚的局部免疫紊亂存在相同靶向。余劍鋒等[13]顯示，應用卡介菌多糖核酸治療口腔扁平苔蘚取得一定療效，而對甲扁平苔蘚的治療則未見報道。也有學者提出應用紫外線照射治療甲扁平苔蘚的效果明顯,NB-UVB不僅能夠抑制炎癥反應和誘導Th細胞凋亡，抑制角質細胞增殖，減輕炎癥，同時此種方案操作簡單、能量集中，且對于周圍正常皮膚影響較小，安全性和可行性好[14]。NB-UVB能夠透過表皮達到真皮淺層，從而促使T細胞功能受到抑制，誘導真皮中T細胞凋亡；同時其還能夠有效提高人體免疫功能，增強吞噬細胞的功能，從而減少外來抗原的刺激；另外NB-UVB照射也能夠有效促使機體內DNA合成減少，進而達到組織表皮細胞的增殖，最終實現(xiàn)治療甲扁平苔蘚的目的[15]。

本研究結果表明，治療后觀察組總有效率明顯高于對照組，復發(fā)率明顯低于對照組；治療后2組IL-4及IL-10水平均顯著下降，IFN-γ及TNF-α水平顯著升高，且觀察組各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組；2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。表明肌肉注射卡介菌多糖核酸聯(lián)合NB-UVB照射治療甲扁平苔蘚不僅效果顯著，復發(fā)率低，而且安全性高，值得臨床推廣應用。

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