王茂生,李　君,楊淑蓮,范　華,周玉才,盧翠平

(1. 河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北 廊坊 065000;2. 河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

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中醫(yī)分期辨治聯(lián)合化療治療成人急性髓細胞白血病臨床觀察

王茂生1,李君1,楊淑蓮1,范華1,周玉才1,盧翠平2

(1. 河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北 廊坊 065000;2. 河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

目的觀察中醫(yī)分期辨治聯(lián)合化療治療成人急性髓細胞白血病(AML)患者的臨床療效。方法將129例AML患者隨機分為4組：對照組31例誘導化療期采用標準劑量的DA方案誘導化療，骨髓抑制期予西醫(yī)常規(guī)治療；治療Ⅰ組35例誘導化療期在對照組治療基礎(chǔ)上給予參芪殺白湯口服，骨髓抑制期在對照組治療基礎(chǔ)上給予參芪仙補湯口服；治療Ⅱ組33例誘導化療期在對照組治療基礎(chǔ)上給予參芪殺白湯口服, 骨髓抑制期治療同對照組；治療Ⅲ組30例誘導化療期治療同對照組，骨髓抑制期在對照組治療基礎(chǔ)上給予參芪仙補湯口服。觀察4組治療療效、不良反應發(fā)生情況、造血恢復時間、血制品輸注量及治療前后生存質(zhì)量評分。結(jié)果治療Ⅰ組、治療Ⅱ組總有效率均明顯高于治療Ⅲ組及對照組(P均<0.05)，治療Ⅰ組與治療Ⅱ組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療Ⅰ組、治療Ⅱ組、治療Ⅲ組化療相關(guān)心臟毒副反應發(fā)生情況均明顯輕于對照組(P均<0.05)，治療Ⅰ組、治療Ⅱ組、治療Ⅲ組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療Ⅰ組、治療Ⅱ組、治療Ⅲ組胃腸道反應、感染、電解質(zhì)紊亂、肝腎損害發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)，且治療Ⅰ組均明顯低于治療Ⅱ組和治療Ⅲ組(P均<0.05)。治療Ⅰ組、治療Ⅲ組化療后血細胞恢復時間及血制品輸注量均低于治療Ⅱ組和對照組(P均<0.05)，治療后生存質(zhì)量評分均高于治療Ⅱ組和對照組(P均<0.05)。結(jié)論參芪殺白湯善于改善化療毒副反應，提高誘導緩解率；參芪仙補湯善于促進造血恢復，減少血制品輸注。在AML化療誘導緩解期、骨髓抑制期序貫聯(lián)合應用參芪殺白湯、參芪仙補湯可提高誘導緩解率，減少化療造成的心臟及胃腸道反應、感染、肝腎損害等不良反應，并可促進骨髓造血恢復，減少血制品輸注，明顯改善化療患者生存質(zhì)量。

急性髓細胞白血病；參芪殺白湯；參芪仙補湯；化療

白血病是一組異質(zhì)性克隆性疾病，系造血干/祖細胞突變引起的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，其中急性白血病分為急性淋巴細胞白血病和急性髓細胞白血病(Acute myeloid leukemia ,AML)[1]，后者以成人多發(fā)，為克隆性白血病細胞增殖失控、分化障礙以及凋亡受阻使正常造血受到抑制而致[2]。目前AML化療完全緩解率為50%～80%，部分患者很難達到完全緩解，成為難治性白血病[3]，同時由于化療藥物對于腫瘤細胞與正常細胞不具有選擇效應，誘導化療期相關(guān)毒副反應、化療后骨髓抑制期的各種并發(fā)癥成為制約患者獲得長期生存的重要影響因素[4]。2014年9月—2016年1月，廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科采用中醫(yī)分期辨治聯(lián)合化療方法治療成人AML取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇上述時期收治初治AML患者129例，均參照《血液病診斷及療效判斷標準》[6]及《造血與淋巴組織腫瘤WHO分類》[7]標準診斷為AML；化療前白細胞正?；蛟龈?；肝、腎生化指標均正?；蛟龈咝∮谡Ｖ?倍；左室射血分數(shù)>50%；預計患者生存時間≥3個月?；颊吣挲g14～65歲；均自愿參加本臨床試驗，并簽署知情同意書。排除有先天性疾病者，嚴重認知、智力障礙者及妊娠和哺乳期女性，對本研究中使用藥物具有潛在變態(tài)反應者，心肝腎功能嚴重不良者，依從性差、不能完成觀察周期者，低增生性白血病者，評估生存期不足3個月者，急性早幼粒細胞白血病(APL)者。剔除未按規(guī)定用藥、臨床資料不全、無法判斷療效者，疾病治療過程出現(xiàn)并發(fā)癥需要停止治療或未完成治療者。疾病進展需要采取緊急措施，或者死亡及自動放棄治療者視為脫落。將入選患者隨機分為4組：治療Ⅰ組35例，男16例，女19例；年齡15～60(33.48±3.39)歲；FAB分型[5]：M1型2例， M2a型15例，M4型12例，M5型6例。治療Ⅱ組33例，男15例，女18例；年齡16～61(34.56±4.13)歲；FAB分型：M1型2例， M2a型14例，M4型12例，M5型5例。治療Ⅲ組30例，男13例，女17例；年齡16～60(34.32±3.23)歲；FAB分型：M1型2例， M2a型12例，M4型11例，M5型5例。對照組31例，男14例，女17例；年齡18～59(35.38±4.22)歲；FAB分型：M1型2例， M2a型13例，M4型11例，M5型5例。4組性別、年齡、FAB分型比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對照組誘導化療期：采用標準劑量的DA方案誘導化療，即靜滴注射用鹽酸柔紅霉素(DNR，20 mg/支，深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H44624361)45～90 mg/m23 d，阿糖胞苷(Ara-c， 100 mg/支，Pharmacia N.V./S.A，注冊證號：H20100595)100～200 mg/m27 d，化療期間均給予水化、堿化、止吐、保護心肌、護肝等對癥支持治療。骨髓抑制期：①白細胞低于1.0×109L-1給予重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF，華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，國藥準字S19991018，150 μg/支)300 μg皮下注射，1次/d；②血紅蛋白低于60 g/L或血小板低于10×109L-1給予同型懸浮紅細胞或血小板輸注;③合并感染者給予美羅培南、伏立康唑等經(jīng)驗性抗細菌及真菌藥物治療，或根據(jù)病原學檢查結(jié)果調(diào)整治療；④黏膜潰瘍者給予生理鹽水漱口或高錳酸鉀1∶5 000溫水坐?。虎莞文I功能、心肌酶譜、電解質(zhì)異常者給予對癥支持治療。

1.2.2治療Ⅰ組誘導化療期：在對照組治療基礎(chǔ)上給予參芪殺白湯口服，從化療前3 d口服至化療結(jié)束。藥物組成：人參10 g、黃芪30 g、沙參15 g、生地黃12 g、天門冬15 g、地骨皮20 g、半枝蓮15 g、白花蛇舌草30 g、黃藥子10 g、當歸10 g、枸杞子10 g、甘草6 g。1劑/d，水煎分2次口服，若化療胃腸反應嚴重，可不拘次數(shù)少量頻服。骨髓抑制期：在對照組治療基礎(chǔ)上給予參芪仙補湯口服，從化療結(jié)束后口服至化療后第30 天。藥物組成：人參10 g、黃芪30 g、補骨脂15 g、仙鶴草30 g、女貞子15 g、墨旱蓮15 g、麥門冬15 g、生地黃15 g、知母10 g 、黃柏10 g、阿膠(烊化)10 g 、生龍骨30 g、生牡蠣30 g、黃精10 g、枸杞子10 g、 三七粉(沖服)3 g。加減：出血者加蒲黃炭、茅根炭、側(cè)柏炭以收斂止血；黏膜破潰者加金銀花、黃連、地榆等。1劑/d，水煎分2次口服。上述藥物均由我院中藥房提供，并由煎藥室統(tǒng)一制備，每劑藥液無菌封裝2袋，100 mL/袋。

1.2.3治療Ⅱ組誘導化療期在對照組治療基礎(chǔ)上給予參芪殺白湯口服,骨髓抑制期治療同對照組。

1.2.4治療Ⅲ組誘導化療期治療同對照組，骨髓抑制期在對照組治療基礎(chǔ)上給予參芪仙補湯口服。

1.3觀察指標觀察4組治療療效、不良反應發(fā)生情況、造血恢復時間(治療后外周血白細胞>2.0×109L-1、血小板>20×109L-1所需時間)、血制品輸注量(懸浮紅細胞及血小板輸注數(shù)量)及治療前后生存質(zhì)量評分。不良反應包括心臟、胃腸道反應、感染、肝腎臟器損害、電解質(zhì)紊亂等情況，根據(jù)WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應分度標準[8]評估；生存質(zhì)量評分依據(jù)WHO標準[9]評定。

1.4療效評定標準參照《血液病診斷及療效判斷標準》[6]中急性白血病療效標準評定。完全緩解：臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，中性粒細胞絕對值≥1.5 ×109L-1，血小板計數(shù)≥100×109L-1，骨髓中原始細胞<5%；部分緩解：骨髓中原始細胞為5%～20%，外周血標準同完全緩解；未緩解：骨髓中原始細胞≥20%。

1.5統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料比較采用2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差±s)表示，組間比較采用t檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　　果

2.14組臨床療效比較治療Ⅰ組、治療Ⅱ組總有效率均明顯高于治療Ⅲ組及對照組(P均<0.05)，治療Ⅰ組與治療Ⅱ組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療Ⅲ組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　4組臨床療效比較　例(%)

①與治療Ⅲ組比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.24組化療后心臟毒副反應比較治療Ⅰ組、治療Ⅱ組、治療Ⅲ組化療相關(guān)心臟毒副反應發(fā)生情況均顯著輕于對照組(P均<0.05)，治療Ⅰ組、治療Ⅱ組、治療Ⅲ組組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

2.34組其他化療不良反應發(fā)生情況比較治療Ⅰ組、治療Ⅱ組、治療Ⅲ組胃腸道反應、感染、電解質(zhì)紊亂、肝腎損害發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)，且治療Ⅰ組明顯低于治療Ⅱ組和治療Ⅲ組(P均<0.05)。見表3。

2.44組化療后造血恢復所需時間及血制品輸注量比較治療Ⅰ組、治療Ⅲ組化療后造血恢復時間及血制品輸注量均低于治療Ⅱ組與對照組(P均<0.05)。見表4。

表3　4組其他化療不良反應發(fā)生情況比較　例

表4　4組化療后造血恢復所需時間及血制品輸注量比較±s)

注：①與治療Ⅱ組比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療前后生存質(zhì)量評分比較治療后治療Ⅰ組、治療Ⅲ組生存質(zhì)量評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，對照組生存質(zhì)量評分明顯低于治療前(P均<0.05)；治療Ⅰ組、治療Ⅲ組生存質(zhì)量評分均明顯高于治療Ⅱ組、對照組(P均<0.05)，治療Ⅱ組、對照組生存質(zhì)量評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5　2組治療前后生存質(zhì)量評分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療Ⅱ組比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.05。

3　討　　論

AML目前的治療仍以化療為主，隨著化療劑量的增加及支持治療的加強，治療效果有所提高，但仍有20%～30%的成人AML患者不能獲得完全緩解[10]。而對于大多數(shù)患者來說，其患病后生理功能明顯性衰退，機體耐受力較差，因此實施常規(guī)治療時，患者常因難以耐受而中斷治療，最終導致死亡[11]。此外,化療對骨髓的細胞毒作用，使骨髓抑制期患者全血三系急劇下降且多合并感染、出血、貧血、黏膜潰瘍、肝腎等臟器損害，雖然給予G-CSF、抗菌、血制品輸注、保肝降酶等對癥支持治療有所改善，但患者生存質(zhì)量較差[12]。因此，提高AML患者臨床完全緩解率，改善患者生活質(zhì)量，延長其生命周期已成為目前臨床研究重點[13]。

傳統(tǒng)中醫(yī)學無白血病病名，根據(jù)癥狀多屬于中醫(yī)學“急勞”“血證”“癥瘕”“溫病”“瘰疬”等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合臨床實踐豐富和發(fā)展了白血病病因病機學說，但仍各家分說，難于統(tǒng)一。筆者認為其為發(fā)生于骨髓，播散于血液的一類惡性疾病，具有溫熱邪毒內(nèi)聚骨髓，耗傷人體氣陰的病理特點，“邪毒內(nèi)蘊，氣陰(血)兩虛”這一病機最能體現(xiàn)白血病的發(fā)病機制，故邪毒內(nèi)蘊、氣陰兩虛為其基本證型，以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒為其基本治療原則，以驗方參芪殺白湯為誘導治療期基本用藥[14]。方中人參、黃芪、當歸補氣養(yǎng)血；天冬、沙參、生地、地骨皮、枸杞滋陰清熱涼血；半枝蓮、白花蛇舌草、黃藥子清解邪毒；甘草調(diào)和諸藥。近代藥物研究證明，白花蛇舌草、黃藥子等清熱解毒藥物具有抗癌細胞作用，可與化療藥物協(xié)同發(fā)揮治療效應，并能增強機體抗感染能力，防治化療中常易出現(xiàn)的感染傾向；同時益氣養(yǎng)陰的中醫(yī)扶正培本治療對白血病化療患者具有良好的扶正減毒效果，可明顯改善患者化療期間的生活質(zhì)量，減輕化療藥物毒副作用，提高臨床治療效果[15]。

化療后骨髓抑制期，造血系統(tǒng)被化療藥物破壞，此期治療目的在于扶助正氣，糾正機體陰陽之偏盛偏衰，促進骨髓造血功能恢復，使之在新的條件下建立起新的陰陽平衡，從而達到“陰平陽秘，精神乃治”的狀態(tài)，為化療后的正常功能重建奠定基礎(chǔ)。近年來，中醫(yī)藥治療白血病化療后骨髓抑制多應用“化痰散結(jié)、活血化瘀”“益氣養(yǎng)陰”“補氣養(yǎng)血”等方法。本課題組認為白血病化療藥物攻伐，導致藥物性“髓不生血”，應以補腎填精、益髓生血為治則。補腎填精中藥可解除對骨髓造血的抑制，同時可減除IL-2、 IFN-γ對造血祖細胞的抑制，促進CFU-E、BFU-E、CFU-GM的形成，故選用補腎填精、益髓生血之驗方參芪仙補湯進行治療。參芪仙補湯方中人參、黃芪共為君，以人參大補元氣，溫腎陽、固腎氣，且人參可影響和調(diào)節(jié)免疫功能，增強機體對疾病抵抗能力，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性，增強抗癌藥藥效；重用黃芪以大補中氣，溫脾陽、益脾氣，生化氣血，且可提高免疫功能,具有抗氧化、抗癌、保護心腦血管及肝臟、腎臟、肺臟、抗菌及抑制病毒作用。仙鶴草一藥兼具涼、散、斂、清等作用，為臣藥。補骨脂重在溫補脾腎、補骨生髓，直指骨髓造血衰竭之病灶，佐助參、芪益氣填精生髓。女貞子、旱蓮草補肝腎，強筋骨，清虛熱，涼血止血，以滋補腎陰，壯水之主。知母、黃柏兩者相須為用，重在滋陰降火，清腎經(jīng)虛熱，以防腎陰耗散。龍骨、牡蠣相須為用重在收斂固澀，以斂腎陰，固腎精。黃精、枸杞、麥冬、生地黃滋陰補腎生津，阿膠養(yǎng)血，三七化瘀止血，使血止而不留瘀。諸藥合用，具有滋補腎陰，填精益髓，益氣生血，調(diào)節(jié)機體免疫力，保護臟器功能，促進骨髓造血作用，同時能提高化療藥物療效，減輕化療藥物毒副作用，促進骨髓早期造血功能恢復。

本研究結(jié)果表明，在AML化療誘導緩解期、骨髓抑制期序貫聯(lián)合應用參芪殺白湯、參芪仙補湯可顯著提高誘導緩解率及總有效率，減少化療造成的心臟及胃腸道反應、感染、肝腎損害等毒副反應，并可促進骨髓造血恢復，減少懸浮紅細胞、血小板等血制品輸注，明顯改善化療患者生存質(zhì)量。參芪殺白湯重點在于改善化療毒副反應，提高誘導緩解率，對患者長期生存有潛在的優(yōu)勢；參芪仙補湯重點促進造血恢復，縮短白細胞、血小板恢復時間，減少血制品輸注。參芪殺白湯、參芪仙補湯均可改善AML化療患者生存質(zhì)量，而二者序貫治療生存質(zhì)量最佳，說明兩個方劑具有一定的協(xié)同治療作用。

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Clinical observation on TCM differential diagnosis by stages combined with chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukemia

WANG Maosheng1, LI Jun1, YANG Shulian1, FAN Hua1, ZHOU Yucai1, LU Cuiping2

(1. Langfang TCM Hospital, Langfang 065000, Hebei, China; 2. The People’s Hospital of Langfang, Langfang 065000, Hebei, China)

Objective It is to observe the clinical curative effect of TCM differential diagnosis by stages combined with chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukemia (AML). Methods 129 patients with AML were randomly divided into four groups. 31 cases in the control group were treated with standard dose of DA induction chemotherapy, and with conventional Western medicine in bone marrow suppression stage. 35 cases in the treatment group Ⅰ were treated with Shenqi Shabai soup on the basis of standard dose of DA during induction chemotherapy, and with Shenqi Xianbu soup on the basis of conventional Western medicine in the bone marrow suppression stage. 33 cases in the treatment group Ⅱ were treated with Shenqi Shabai soup on the basis of standard dose of DA during induction chemotherapy, and with the same plan of the control group in the bone marrow depression stage.30 cases in the treatment group Ⅲ were treated with standard dose of DA induction chemotherapy, and with Shenqi Xianbu soup on the basis of conventional Western medicine in the bone marrow suppression stage. The therapeutic effect, the adverse reaction conditions, the hematopoietic recovery time and the infusion dose of blood products of the four groups were observed. Results The total efficiency of the treatment groupⅠand the treatment groupⅡ were significantly higher than that of the treatment group Ⅲ and the control group (allP<0.05), and there was no significant difference among the treatment group Ⅰ Ⅱ and Ⅲ (P>0.05). The chemotherapy-related cardiac toxicity incidence of the the treatment groupⅠ, Ⅱ and Ⅲ were significantly lower than that of the control group (allP<0.05). The incidence of gastrointestinal reactions, infects, electrolyte disorder, liver and kidney damage of the treatment group Ⅰ, Ⅱ and Ⅲ were significantly lower than those of control group (allP<0.05), and those of the treatment group Ⅰwere significantly lower than the others (allP<0.05). The hematopoietic recovery time and the infusion dose of blood products in the treatment group Ⅰ, Ⅲ were significantly lower, and the scores of the quality of life were significantly higher than those of the treatment group Ⅱ and the control group (allP<0.05). Conclusion Shenqi Shabai soup can improve the side effects of chemotherapy, increase the remission rate. Xianbu soup is good at promoting the recovery of hematopoietic function, reducing blood products infusion. During the remission induction and bone marrow suppression stage, the sequential application of Shenqi Shabai soup and Shenqi Xianbu soup can promote the increase the induced remission rate, and reduce the side reaction of heart and gastrointestinal tract, infection, liver and kidney damage and other adverse reactions caused by chemotherapy, and promote bone marrow hematopoietic recovery, reduce the blood products infusion, significantly improve the quality of life of patients with chemotherapy.

acute myeloid leukemia; Shenqi Shabai soup; Shenqi Xianbu soup; chemotherapy

王茂生，男，主任中醫(yī)師，研究方向為血液系統(tǒng)疾病。

河北省廊坊市科技支撐計劃項目(2014013012C)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.30.005

R733.71

A

1008-8849(2016)30-3320-04

2016-04-10