臧丹丹 張家祥 葉良平 楊鵬 黃健 朱啟星

230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院職業(yè)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)系（臧丹丹、張家祥、楊鵬、黃健）；安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚病研究所（葉良平、朱啟星）

藥疹患者血清Th22細胞相關(guān)細胞因子和補體蛋白水平變化研究

臧丹丹 張家祥 葉良平 楊鵬 黃健 朱啟星

230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院職業(yè)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)系（臧丹丹、張家祥、楊鵬、黃健）；安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚病研究所（葉良平、朱啟星）

目的了解藥疹患者治療前后血清中Th22細胞相關(guān)因子及補體相關(guān)指標表達水平的變化，探索其在藥疹發(fā)生發(fā)展中的可能作用。方法35例藥疹患者，以1∶1的比例匹配性別、年齡一致的健康對照者，分別采集藥疹患者治療前后及對照組外周血5m l。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）和流式液相多重蛋白定量技術(shù)（CBA）檢測血清中白細胞介素22（IL?22）、IL?13、腫瘤壞死因子α（TNF?α）及補體蛋白C3a、C4a、C5a。結(jié)果治療前，藥疹患者血清中IL?22［（40.85±14.56）ng/L］、IL?13［（869.94±463.39）ng/L］、TNF?α［（1.03±0.64）ng/L］及補體C3a［（55.21±32.98）ng/L］、C4a［（285.11±123.91）ng/L］、C5a表達水平［（279.68±127.72）ng/L］明顯高于對照組（分別為29.09±8.66、372.92±151.75、0.44±0.31、42.44±14.26、237.00±63.57和215.98±65.38 ng/L），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t值分別為5.549、6.071、4.321、2.832、2.257、2.495，均P＜0.05）。治療后，藥疹患者血清IL?22［（32.72±11.77）ng/L］、IL?13［（456.21±123.22）ng/L］、TNF?α［（0.64±0.39）ng/L］、C3a［（45.47±21.11）ng/L］、C4a［（241.86±84.12）ng/L］、C5a表達水平［（239.61±103.51）ng/L］均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t值分別為4.443、5.197、3.572、3.213、2.728、4.772，均P≤0.01），且除IL?22、IL?13水平仍高于對照組外（P＜0.05），TNF?α及補體C3a、C4a、C5a水平與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。相關(guān)性分析顯示，藥疹患者治療前血清補體C3a與C4a（r=0.660）、C5a（r=0.404），C4a與C5a（r=0.501）表達水平呈正相關(guān)，均P＜0.05，IL?22表達水平與補體C3a水平呈負相關(guān)（r=-0.490，P=0.005），與TNF?α表達水平呈正相關(guān)（r=0.573，P=0.005）。結(jié)論Th22細胞相關(guān)細胞因子及補體活化在藥疹發(fā)生發(fā)展過程中可能起重要作用，且IL?22可能參與補體蛋白的調(diào)控。

藥疹；白細胞介素13；腫瘤壞死因子α；補體C3a；補體C4a；補體C5a；Th22細胞；白細胞介素22

目前藥疹的發(fā)病機制尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)，T細胞的活化和功能發(fā)揮在重癥藥疹發(fā)病中發(fā)揮重要作用［1］。Th22細胞是近年發(fā)現(xiàn)的新型輔助性T細胞亞群，表型特征為CCR4＋CCR6＋CCR10＋，分泌白細胞介素22（interleukin?22，IL?22）、IL?13、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor?α，TNF?α）等細胞因子［2］。由于CCR4和CCR10是皮膚歸巢受體，因此被認為與皮膚的病理生理及穩(wěn)態(tài)有著密不可分的聯(lián)系［3］。本研究收集藥疹患者血清，檢測其Th22細胞分泌相關(guān)細胞因子（IL?22、IL?13、TNF?α）及部分補體活化指標（C3a、C4a、C5a）變化情況，探討Th22細胞及補體激活在藥疹發(fā)病過程中的可能作用機制。

材料與方法

一、病例資料

收集2014年9月至2016年3月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科收治的住院藥疹患者35例，按照性別、年齡匹配健康對照組35例，為安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢中心的健康體檢者。藥疹患者年齡26～80（50.14±13.87）歲，對照組24～77（49.45±12.79）歲，兩組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.441，P=0.159）。兩組性別比例一致，均為男18例、女17例。藥疹患者潛伏期4～21 d，其中有明確過敏史12例。

致敏藥物根據(jù)《實用藥物指南》［4］進行分類。藥疹的診斷及分類依據(jù)文獻［5］：明確的用藥史、潛伏期及各型藥疹的典型臨床皮損，同時排除有類似皮損的其他皮膚疾病和發(fā)疹型傳染病。

35例藥疹患者分別診斷為麻疹樣或猩紅熱樣藥疹，致病藥物主要為青霉素類、頭孢菌素類和解熱鎮(zhèn)痛類藥物。停用致敏及可能致敏的藥物，慎用結(jié)構(gòu)相近似的藥物，多飲水或靜脈輸液。同時可予以抗組胺藥物、維生素C及鈣劑等，必要時給予小劑量潑尼松。局部以紅斑、丘疹為主者外用爐甘石洗劑或糖皮質(zhì)激素制劑，以糜爛滲出為主者可用0.1%依沙吖啶或3%硼酸溶液等間歇濕敷。35例藥疹患者中12例治愈后出院，23例好轉(zhuǎn)后出院。

分別收集藥疹住院患者治療前（入院第1天）和治療后出院當天的靜脈血5m l，對照組取體檢當天靜脈血5m l。

本研究經(jīng)過安徽醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，所有受檢者均簽署知情同意書。

二、試劑及儀器

IL?22、IL?13酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（武漢優(yōu)爾生公司），流式液相多重蛋白定量（CBA）人過敏毒素試劑盒、CBA人Th1/Th2/Th17細胞因子試劑盒（美國BD公司）；Universal 320/320R型低溫高速離心機（德國Hettich公司），μQuant酶標儀（美國BioTek公司），F(xiàn)ACSVerse三激光八色流式細胞儀（美國BD公司）。

三、檢測方法

抽取空腹靜脈血5ml，靜置1 h后，3 000 r/min離心15min（離心半徑87mm），取上層血清。ELISA法檢測IL?22和IL?13表達水平，CBA法檢測TNF?α、C3a、C4a和C5a表達水平，操作步驟按試劑盒說明書進行。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件分析患者的年齡、性別、過敏史、潛伏期、致敏藥物等臨床資料，計量數(shù)據(jù)以±s表示，采用正態(tài)性檢驗、配對t檢驗和相關(guān)性分析。

表1 藥疹患者血清Th22細胞相關(guān)細胞因子和補體蛋白水平檢測結(jié)果（±s，ng/L）

表1 藥疹患者血清Th22細胞相關(guān)細胞因子和補體蛋白水平檢測結(jié)果（±s，ng/L）

注：t1值：藥疹患者組治療前與對照組比較；t2值：藥疹患者組治療前后比較；t3值：藥疹患者組治療后與對照組比較。a：P＜0.001；b：P＜0.05；c：P≤0.01；IL：白細胞介素；TNF?α：腫瘤壞死因子α

組別藥疹組治療前治療后對照組t1值t2值t3值例數(shù)35 35 IL?22 40.85±14.56 32.72±11.77 29.09±8.66 5.549a 4.443a 2.433b IL?13 869.94±463.39 456.21±123.22 372.92±151.75 6.071a 5.197a 3.200b TNF?α 1.03±0.64 0.64±0.39 0.44±0.31 4.321a 3.572a 1.763 C3a 55.21±32.98 45.47±21.11 42.44±14.26 2.832b 3.213c 1.097 C4a 285.11±123.91 241.86±84.12 237.00±63.57 2.257b 2.728c 0.293 C5a 279.68±127.72 239.61±103.51 215.98±65.38 2.495b 4.772 c 1.103

結(jié)果

一、Th22細胞相關(guān)細胞因子檢測結(jié)果

檢測結(jié)果見表1。藥疹患者治療前血清中IL?22、IL?13、TNF?α表達水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；治療后均顯著低于治療前水平（P＜0.001），但IL?22、IL?13水平仍高于對照組（均P＜0.05），而TNF?α水平與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.089）。

二、血清補體相關(guān)指標檢測結(jié)果

檢測結(jié)果見表1。藥疹患者治療前血清補體C3a、C4a、C5a水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后均顯著低于治療前水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P≤0.01），但與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

三、相關(guān)性分析

經(jīng)相關(guān)分析，治療前藥疹患者血清補體蛋白C3a的表達水平與C4a（r=0.660）、C5a（r=0.404）表達水平呈正相關(guān)，均P＜0.05；補體蛋白C4a與C5a表達水平亦呈正相關(guān)（r=0.501，P=0.004）；血清IL?22的表達水平與C3a表達水平呈負相關(guān)（r=-0.490，P=0.005），與TNF?α表達水平呈正相關(guān)（r=0.573，P=0.005）。其他指標分析尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

討論

Th22細胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一種不同于Th1、Th2、Th17的新型CD4+T細胞亞群，可以分泌IL?22、TNF?α、IL?13等細胞因子［2，6］。IL?22可由Th1、Th17和Th22等細胞產(chǎn)生，但主要由Th22細胞產(chǎn)生［7］。IL?13是由活化T細胞產(chǎn)生的多效應(yīng)性因子，可通過由IL?4Rα、IL?13Rα1、IL?13α2組成的復(fù)雜受體系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)，激活Janus蛋白激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號通路發(fā)揮功能［8］。TNF?α作為一種前炎性因子，可由Th1、Th17、Th22等細胞分泌［9］。初始T細胞經(jīng)單一IL?6刺激后即可分化為Th22細胞，TNF?α及維生素D可增強IL?6的刺激誘導(dǎo)效應(yīng)［10］。Th22細胞的功能主要通過IL?22實現(xiàn)，IL?22可以通過與相應(yīng)受體IL?22R結(jié)合進而激活STAT信號通路發(fā)揮作用。由于IL?22R主要存在于皮膚、胃腸道、呼吸道等身體屏障部位的上皮細胞中，尤其在角質(zhì)形成細胞高表達，因此被認為是參與炎癥性皮膚病發(fā)生發(fā)展的重要因素［11］。

Th22細胞在炎癥性疾病的發(fā)病過程中作用復(fù)雜，具體發(fā)揮促炎還是抑炎作用還存在爭議。其主要效應(yīng)因子IL-22在皮膚中的作用具有兩面性，主要體現(xiàn)在對角質(zhì)形成細胞的作用，既可以是保護性的，也可以是有害的。在藥疹患者血清中TNF?α表達升高［12］。Caproni等［13］發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，藥疹患者血清中IL?13、TNF?α表達升高，且重癥藥疹患者血清IL?13、TNF?α水平明顯高于輕癥藥疹患者。本研究中藥疹患者治療前血清中IL?22、IL?13、TNF?α表達水平均顯著高于對照組，治療后較治療前顯著降低，其中TNF?α表達水平恢復(fù)到正常水平，而IL?22、IL?13水平仍高于對照組。提示Th22細胞相關(guān)細胞因子在藥疹的發(fā)生發(fā)展過程中可能起到重要作用。

Eyerich等［14］發(fā)現(xiàn)，IL?22和TNF?α可促進補體因子C1r和C1q的表達，提示高表達的IL?22和TNF?α可能促進補體的激活。也有研究［15?16］發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)氣梭狀芽孢桿菌引起的腸道損傷模型中，IL?22可以通過調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)進而調(diào)控病原微生物的清除。補體系統(tǒng)是體內(nèi)重要的免疫效應(yīng)系統(tǒng)和效應(yīng)放大系統(tǒng)，包括30余種可溶性蛋白和膜蛋白。補體的各種成分可循經(jīng)典途徑、甘露糖結(jié)合凝集素活化（MBL）途徑或旁路途徑依次被激活，激活C3后通過共同的末端通路，最終形成具有溶解細胞作用的膜攻擊復(fù)合物（MAC）C5b-9參與機體免疫效應(yīng)機制［17?18］。正常情況下，機體補體的激活處于嚴格的調(diào)控之下，從而有效地維持機體免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)狀態(tài)；但當某些機體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化，引起補體被過度激活時，可導(dǎo)致其功能紊亂，造成機體多種組織和器官的損傷［19?20］。Navi等［21］通過組織活檢發(fā)現(xiàn)，藥物引起的大皰性皮炎病灶周圍表皮下有中性粒細胞浸潤，直接免疫熒光法檢查顯示，真皮表皮結(jié)合處有補體C3的沉積。以上研究提示，補體C3在藥疹發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。

補體在活化過程中產(chǎn)生多種具有炎癥介質(zhì)作用的活性片段，如C3a、C4a、C5a。其中C3a和C5a不僅具有強大的趨化作用，參與炎性細胞的招募，還具有過敏毒素作用，可使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放活性介質(zhì)，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。除參與炎癥反應(yīng)外，C3a和C5a還可與多種免疫細胞相互作用，調(diào)節(jié)免疫細胞增殖、分化和功能發(fā)揮，從而參與機體特異性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。本研究發(fā)現(xiàn)，藥疹患者治療前血清補體成分C3a、C4a、C5a顯著高于健康對照，治療后顯著降低，且低于其治療前水平，表明藥疹患者體內(nèi)存在補體過度激活。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，IL?22的表達水平與TNF?α表達水平呈正相關(guān)，與C3a表達水平呈負相關(guān)，這與部分其他疾病的研究結(jié)果［14］不一致，可能是由于IL?22在不同疾病中的多樣性作用，在藥疹患者中IL?22可能通過某些信號通路參與補體調(diào)節(jié)，但具體調(diào)節(jié)機制尚不清楚，有待進一步研究。

綜上所述，基于本次研究我們發(fā)現(xiàn)，藥疹患者體內(nèi)存在補體過度激活的現(xiàn)象，結(jié)合Th22細胞的相關(guān)因子水平在藥疹患者治療過程中發(fā)生的變化，推測Th22細胞因子及補體可能在藥疹發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用。

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Changes in serum levelsof Th22 cell?related cytokines and com p lements in patientsw ith drug eruption before and after treatment

Zang Dandan,Zhang Jiaxiang,Ye Liangping,Yang Peng,Huang Jian,Zhu Qixing
Department of Occupational and Environmental Health,School of Public Health,Anhui Medical University,Hefei 230032,China（Zang DD,Zhang JX,Yang P,Huang J）;Institute ofDermatology,First Affiliated Hospital,Anhui MedicalUniversity,Hefei230022,China（Ye LP,Zhu QX）

Zhu Qixing,Email:zqxing@yeah.net

Objective To investigate changes in serum levels of Th22 cell?related cytokines and complements in patients with drug eruption before and after treatment,and to explore their possible roles in the occurrence and developmentof drug eruption.M ethods This study included 35 patientswith drug eruption,and 35 sex?and age?matched healthy controls.Fivemillilitersofperipheralblood sampleswere collected from the controls and patients before and after treatment.Enzyme?linked immunosorbent assay（ELISA）was performed tomeasure serum levels of interleukin 22（IL?22）and IL?13,and the cytometric bead array（CBA）system was used to determine serum levels of tumor necrosis factor?α（TNF?α）and complement components C3a,C4a and C5a.Results Before treatment,the patientswith drug eruption showed significantly higher serum levels of IL?22（40.85±14.56vs.29.09±8.66 ng/L,t=5.549,P＜0.05）,IL?13（869.94±463.39vs.372.92±151.75 ng/L,t=6.071,P＜0.05）,TNF?α（1.03±0.64vs.0.44±0.31 ng/L,t=4.321,P＜0.05）,complementC3a（55.21±32.98vs.42.44±14.26 ng/L,t=2.832,P＜0.05）,C4a（285.11±123.91vs.237.00±63.57 ng/L,t=2.257,P＜0.05）,and C5a（279.68±127.72vs.215.98±65.38 ng/L,t=2.495,P＜0.05）compared with the controls.After treatment,the serum levelsof IL?22,IL?13,TNF?α,complement C3a,C4a and C5a in patients decreased to（32.72±11.77）ng/L,（456.21±123.22）ng/L,（0.64±0.39）ng/L,（45.47±21.11）ng/L,（241.86±84.12）ng/L and（239.61±103.51）ng/L respectively,with a significant difference between the pretreatment and posttreatment values of these proteins（t=4.443,5.197,3.572,3.213,2.728 and 4.772,respectively,allP≤0.01）.Additionally,the serum levelsof IL?22 and IL?13 were still significantly higher in the patients than in the controls（bothP＜0.05）,while therewere no significant differences in the serum levels of TNF?α,complement C3a,C4a or C5a between the patients and controls after treatment（allP＞0.05）.Correlation analysis showed positive correlations between complement C3a and C4a serum levels（r=0.660,P＜0.05）,between C3a and C5a serum levels（r=0.404,P＜0.05）,between C4a and C5a serum levels（r=0.501,P＜0.05）,and between IL?22 and TNF?αserum levels（r=0.573,P=0.005）,but negative correlations between IL?22 and complement C3a serum levels（r=-0.490,P=0.005）,in patients before treatment.Conclusion The activation of Th22 cell?related cytokines and complementsmay play important roles in the occurrence and development of drug eruption,and IL?22may participate in the regulation of complements.

Drug eruptions;Interleukin?13;Tumor necrosis factor?alpha;ComplementC3a;ComplementC4a;ComplementC5a;Th22 cells;Interleukin?22

朱啟星，Email：zqxing@yeah.net

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.11.05

國家自然科學(xué)基金（81371730、81502791）；高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金（20133420110001）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81371730,81502791）;Research Fund for the Doctoral Program ofHigher Education ofChina（20133420110001）

2016?02?01）

（本文編輯：周良佳顏艷）