楊銘哲，周永梅，伍遠(yuǎn)菲，葛鑫宇，巫秋玲

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東　廣州　510370)

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電針治療抑郁癥臨床觀察及其機(jī)理的fMRI腦網(wǎng)絡(luò)成像研究

楊銘哲，周永梅，伍遠(yuǎn)菲，葛鑫宇，巫秋玲

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東廣州510370)

目的觀察醒腦開竅法電針治療抑郁癥的臨床療效及fMRI腦網(wǎng)絡(luò)改變。方法采用隨機(jī)數(shù)字表法將廣州市惠愛醫(yī)院門診80例中重度抑郁癥患者分為電針治療組和假針對(duì)照組各40例，均治療14天，對(duì)其進(jìn)行治療前后靜息態(tài)fMRI檢查，并于治療前后評(píng)定漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版(HAMD-24)、抑郁自評(píng)量表(SDS)及檢驗(yàn)血漿ACTH、血清CORT水平的變化情況。結(jié)果①臨床療效比較：治療后，兩組HAMD-24、SDS評(píng)分均較治療前低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，電針治療組減分差值大于假針對(duì)照組；②血生化比較：治療后兩組血漿ACTH、血清CORT水平較治療前低，同組治療前后及組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；③腦功能活動(dòng)比較：兩組對(duì)抑郁癥患者腦功能活動(dòng)的影響存在差異。結(jié)論醒腦開竅法電針能有效調(diào)控中重度抑郁癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)信號(hào)，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，改善臨床癥狀，提升機(jī)體的代償功能及生存質(zhì)量。

抑郁癥；電針；功能磁共振

抑郁癥是一組以情緒低落和快感缺乏為主要癥狀的綜合征，因?yàn)槠涓咦詺⒙?，已成為我國的第二大病。世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)計(jì)，至2020年，它可能超過癌癥，成為僅次于心腦血管疾病的全球第二大疾患[1]。但抑郁癥的病因錯(cuò)綜復(fù)雜，發(fā)病機(jī)理尚不明確，常規(guī)臨床治療未能達(dá)到滿意效果。然而，有文獻(xiàn)報(bào)道傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法在長(zhǎng)期應(yīng)用中有明顯的優(yōu)勢(shì)，特別是電針療法因其起效快、成本低等特點(diǎn)廣受青睞。有研究表明，電針形成等穴位刺激，可以調(diào)節(jié)相應(yīng)腦區(qū)和神經(jīng)回路[2-3]。本研究對(duì)中重度抑郁癥的電針治療進(jìn)行系統(tǒng)的臨床療效評(píng)價(jià)，并構(gòu)建不同療效的抑郁癥功能網(wǎng)絡(luò)，以揭示抑郁癥不同的腦功能網(wǎng)絡(luò)模式，闡明電針治療的神經(jīng)機(jī)理。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

受試對(duì)象均為廣州市惠愛醫(yī)院門診患者。將患者按照就診順序從1～80編號(hào)，在隨機(jī)數(shù)字表上隨機(jī)選取起始數(shù)，從左至右，從上至下依次記錄隨機(jī)數(shù)對(duì)應(yīng)患者編號(hào)。將隨機(jī)數(shù)除以2，余數(shù)為1的納入電針治療組，余數(shù)為2的納入假針對(duì)照組，最終將80例患者分為電針治療組和假針對(duì)照組各40例。電針治療組年齡18～45歲，平均(29.83±8.62)歲；病程0.5～72月，平均(14.10±16.48)月。假針對(duì)照組年齡19～45歲，平均(30.85±8.07)歲；病程0.5～72月，平均(16.70±19.07)月。兩組年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)按2003年上海市衛(wèi)生局編《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》(第2版)及《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM-IV)中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》(第2版)及DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24)評(píng)分≥20分，即臨床中-重度抑郁癥；③年齡18～45歲；④治療前至少1周未使用過抗抑郁藥(包括西藥和中藥)及其他抗精神病藥物者，或已使用但清洗至少1周以上；或經(jīng)過兩種不同類型抗抑郁劑治療至少6周以上，近1周無效者，可維持原藥物劑量入組；⑤受教育程度在初中以上；⑥病程≥2周；⑦右利手；⑧無MRI掃描禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神分裂癥、酒精和藥物依賴病史；②有腦器質(zhì)性疾病和內(nèi)分泌疾病史；③經(jīng)檢查血象、心、肝、腎功能異常者；④有妊娠計(jì)劃，妊娠期和哺乳期婦女；⑤有躁狂或輕躁狂發(fā)作史、近半年電休克治療者。本研究獲得廣州市惠愛醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2治療方法

1.2.1藥物治療

氟西汀膠囊(優(yōu)克，常州華生制藥有限公司，批次：80714005)，20 mg，每日1次口服，連續(xù)服用14日。

1.2.2電針治療

腧穴取穴方法參考全國中醫(yī)院校針灸專業(yè)第6版統(tǒng)編教材《腧穴學(xué)》。電針治療組按照醒腦開竅、調(diào)神益志的治則，選主穴：百會(huì)、內(nèi)關(guān)(雙)、三陰交(雙)，并配穴：印堂、神門(雙)、合谷(雙)。假針對(duì)照組取穴：列缺(雙)、尺澤(雙)、外膝眼(雙)、復(fù)溜(雙)。針具使用 0.30 mm×30～75 mm不銹鋼毫針。電針儀使用G9805-C型電針儀(上海醫(yī)用電子儀器廠生產(chǎn))。腧穴定位后直刺進(jìn)針，并采用捻轉(zhuǎn)法為主的手法至得氣。留針期間采用G9805-C型電針儀給予腧穴電刺激，采用連續(xù)波，頻率為2 Hz，強(qiáng)度以患者能耐受為度，留針30 min。每日1次，連續(xù)治療14日。

1.3觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1量表評(píng)定

由專人于第1日針刺前及第14日針刺后進(jìn)行HAMD-24、抑郁自評(píng)量表(Self-rating Depression Scale，SDS)評(píng)定。HAMD-24評(píng)分為24個(gè)項(xiàng)目評(píng)分之和；SDS評(píng)分記標(biāo)準(zhǔn)總分，即為20個(gè)項(xiàng)目評(píng)分之和的粗分乘以1.25后的整數(shù)部分。以HAMD-24、SDS評(píng)分減分率評(píng)定療效。評(píng)分減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。

1.3.2血生化檢測(cè)

于第1日針刺前及第14日針刺后，采用流式檢測(cè)法檢測(cè)血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)血清皮質(zhì)醇(CORT)水平。

1.3.3靜息狀態(tài)BOLD數(shù)據(jù)采集、預(yù)處理方法

采用3.0 T磁共振成像儀(飛利浦，ACHIEVA 3.0 T)，并通過對(duì)其進(jìn)行治療前后靜息態(tài)fMRI檢查，低頻振幅(ALFF)分析方法探討電針有效治療抑郁癥的大腦中樞機(jī)制，運(yùn)用SPM2分析軟件進(jìn)行全腦分析比較BOLD信號(hào)變化?；贏LFF方法上，將計(jì)算的低頻段信號(hào)的能量除以整個(gè)頻段的功率，得到低頻振幅比率(fALFF)，以有效地避免由于噪聲干擾產(chǎn)生的大腦中的腦矢狀位置的能量差異?；颊咴陟o臥、閉眼、清醒、呼吸均勻、頭部固定狀態(tài)進(jìn)行檢查，沒有特定的思維活動(dòng)狀態(tài)，在磁共振儀器中成像的功能程序采集方法，采用梯度回波平面成像，執(zhí)行序列信息采集，對(duì)患者腦區(qū)域進(jìn)行掃描，掃描時(shí)間大約為6.45 min/人。采用梯度回波-回波平面成像進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，TR/TE=3000 ms/40ms，Matrix=64×64，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，進(jìn)行連續(xù)掃描，掃描層數(shù)為27層，每層厚度為4 mm。預(yù)處理時(shí)，將圖像的格式經(jīng)轉(zhuǎn)化采用SPM2(Statistical parametric mapping 2)軟件對(duì)時(shí)間及空間標(biāo)準(zhǔn)化，校正頭動(dòng)并映射到標(biāo)準(zhǔn)腦，頭動(dòng)校正可以獲得與受試者水平頭動(dòng)的旋轉(zhuǎn)頭動(dòng)圖，旋轉(zhuǎn)移動(dòng)角度<2°和平移位移<2 mm，則進(jìn)入后續(xù)分析之中。經(jīng)過SPM2軟件處理生成的濾波圖像的頻率在0.01～0.08 Hz去線性漂移，然后對(duì)局部一致性(ReHo)值進(jìn)行分析。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

2　結(jié)　　果

2.1兩組HAMD-24、SDS評(píng)分比較

治療前兩組HAMD-24、SDS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后兩組HAMD-24、SDS評(píng)分均較治療前低(P<0.05)。電針治療組治療后HAMD-24、SDS評(píng)分與假針對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　兩組HAMD-24、SDS評(píng)分比較，分)

注：與同組治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組同期比較bP<0.05

2.2兩組治療前后血漿ACTH水平比較

治療前血漿ACTH電針治療組為(29.60±12.60)ng/L，假針對(duì)照組為(32.78±14.65)ng/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后血漿ACTH水平電針治療組為(18.10±7.72)ng/L，假針對(duì)照組為(23.16±11.46)ng/L，均較治療前低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組ACTH水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組治療前后血清CORT水平比較

治療前電針治療組血清CORT水平為(412.54±76.20)nmol/L，假針對(duì)照組為(421.54±79.12)nmol/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后電針治療組血清CORT水平為(249.67±58.03)nmol/L，假針對(duì)照組為(281.17±73.92)nmol/L，均較治療前低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組血清CORT水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4兩組對(duì)抑郁癥患者腦功能活動(dòng)的影響

結(jié)果顯示：電針治療組治療后與治療前相比左側(cè)眶額葉、雙側(cè)前扣帶回、左側(cè)尾狀核、雙側(cè)海馬/海馬旁回、右側(cè)前額葉腹內(nèi)側(cè)皮質(zhì)腦區(qū)ALFF信號(hào)增強(qiáng)；雙側(cè)腦島、雙側(cè)丘腦腦區(qū)ALFF信號(hào)降低。電針治療組治療后與假針對(duì)照組治療后相比右側(cè)前扣帶回、左側(cè)眶額葉腦區(qū)ALFF信號(hào)增強(qiáng)；右側(cè)腦島ALFF信號(hào)降低。兩組治療后組間比較雙側(cè)眶額葉、雙側(cè)前扣帶回、左側(cè)尾狀核、右側(cè)海馬、左側(cè)海馬旁回腦區(qū)ALFF信號(hào)增強(qiáng)；左側(cè)楔葉、左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、右側(cè)顳極、右側(cè)腦島、右側(cè)顳中回、右側(cè)小腦腦區(qū)ALFF信號(hào)降低。

兩組對(duì)抑郁癥患者腦功能活動(dòng)的影響存在差異，fALFF結(jié)果顯示：假針對(duì)照組與電針治療組對(duì)比，增高腦區(qū)有：雙側(cè)眶部額上回、眶內(nèi)額上回，左側(cè)直回，右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回。見圖1、圖2。

ReHo結(jié)果顯示：假針對(duì)照組與電針治療組對(duì)比，ReHo值升高腦區(qū)有：右側(cè)枕下回，顳下回，顳中回，眶內(nèi)、眶部、背外側(cè)、內(nèi)側(cè)額上回，左側(cè)中央后回、緣上回，前、后扣帶回，緣上回，枕葉，右側(cè)小腦，邊緣葉等；ReHo值降低腦區(qū)：左側(cè)海馬，海馬旁回，杏仁核，丘腦，豆?fàn)顨ず?，右?cè)尾狀核，雙側(cè)角回等。見圖3。

圖1　兩組ALFF值比較

圖2　兩組fALFF值比較

圖3　兩組ReHo值比較

3　討　　論

抑郁癥是一種高患病率、高疾病負(fù)擔(dān)、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高自殺率的慢性精神疾病。隨著社會(huì)生活節(jié)奏的加快及壓力的劇增，抑郁癥已經(jīng)成為臨床上的常見病、高發(fā)病，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[4]。雖然第三代抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑大大增強(qiáng)了藥物治療的安全性及便捷性，然而，當(dāng)前仍有近一半的抗抑郁藥物起效緩慢，療效欠佳，所以從多角度重新認(rèn)識(shí)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，對(duì)推進(jìn)抑郁癥臨床診療水平十分必要[5]。

中醫(yī)治療抑郁癥歷史悠久、手段多樣，其可靠的療效、經(jīng)濟(jì)的價(jià)格及較小的毒副作用，都促進(jìn)了中醫(yī)治療抑郁癥的發(fā)展，針刺等非藥物療法也一直沿用至今。近年來，很多學(xué)者[6-7]觀察針刺配合西藥治療抑郁癥的臨床療效，結(jié)果均顯示與單純西藥療法比較，其在縮短起效時(shí)間、減輕抑郁狀態(tài)、改善神經(jīng)功能等方面有明顯的優(yōu)勢(shì)。本次試驗(yàn)中，配合醒腦開竅法電針治療中重度抑郁癥患者的臨床癥狀、血生化指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)都有明顯改善，然而三者的內(nèi)在聯(lián)系并不十分清楚。

生物標(biāo)志物是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生改變的生化指標(biāo)。其主要應(yīng)用于疾病診斷、判斷疾病分期或用來評(píng)價(jià)新藥物或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性[8]。抑郁癥起病隱匿，實(shí)驗(yàn)室鑒定標(biāo)準(zhǔn)模糊，為方便診斷及鑒別診斷，需要尋找其敏感、方便、快捷的生物標(biāo)志物。在本研究中，血漿ACTH、血清CORT水平的變化與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為臨床診療上的參考指標(biāo)。

近年來，腦功能磁共振成像,尤其是靜息態(tài)功能磁共振成像(RS-f MRI)已經(jīng)成為觀察抑郁癥患者在抑郁狀態(tài)下的腦活動(dòng)狀態(tài)、活動(dòng)方式及認(rèn)知功能損害的重要手段之一[9-11]，從而在一定程度上揭示抑郁癥的發(fā)病機(jī)理[12-13]。ALFF的分析方法可以反映大腦局部神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)特征，聯(lián)合fALFF方法，更排除了噪音干擾造成的偏倚。二者從能量角度反映抑郁狀態(tài)下藥物干預(yù)及聯(lián)合電針治療時(shí)局部腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的強(qiáng)弱[14]。本研究采用fMRI技術(shù)，為醒腦開竅法電針治療抑郁癥提供了可靠的可視性依據(jù)。結(jié)果顯示雙側(cè)額葉、雙側(cè)前扣帶回、雙側(cè)海馬、杏仁核腦區(qū)功能的活躍與抑郁癥療效呈正相關(guān)，這也與之前的文獻(xiàn)報(bào)道相吻合[15-17]。邊緣葉系統(tǒng)包括杏仁核(Amyg)、海馬回(Hpc)、旁海馬回(Phpc)；額葉內(nèi)側(cè)皮層(BA10/11medial)，扣帶回前部(ACC)、下部皮層(BA24/32. BA25)；頂葉內(nèi)側(cè)回(Precuneus, BA7medial)，扣帶回后部皮層(BA31)。海馬和杏仁核是邊緣系統(tǒng)中非常重要的腦區(qū)，與抑郁癥患者的異常情緒調(diào)節(jié)及認(rèn)知功能缺損相關(guān)[18-20]。在臨床采集病例中的發(fā)現(xiàn)也提示邊緣系統(tǒng)不同腦區(qū)的重要功能變化，指導(dǎo)后續(xù)進(jìn)行更深入的探究。

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(本文編輯：陳霞)

Clinical observation of electroacupuncture for depression and its brain response monitored by fMRI

YANG Ming-zhe, ZHOU Yong-mei, WU Yuan-fei, GE Xin-yu,WU Qiu-ling

(AffiliattedBrainHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangzhouHuiaiHospital,Guangzhou510370,China)

ObjectiveTo observe the clinical curative effect of electroacupuncture in treating major depression and its brain response monitored by fMRI.MethodsPatients diagnosed with major depression from Guangzhou Huiai Hospital were randomly divided into electroacupuncture treatment (ET) group (n=40) and fake acupuncture control (FC) group (n=40). After 2-week treatment, Hamilton Depression Scale-24 item(HAMD-24), Self-rating Depression Scale(SDS), modified plasm ACTH, serum CORT levels and fMRI were observed and compared.ResultsComparison of clinical efficacy: after treatment, two groups of HAMD-24 and SDS were lower than that before, the difference was statistically significant(P<0.05). There was a significant difference between the two groups (P<0.05), the difference of score in electroacupuncture treatment group was greater than that in the sham acupuncture control group. The blood biochemical comparison: after treatment, the serum CORT level and plasma ACTH in two groups were lower than before, the difference before and after treatment in both groups and the difference between two groups were statistically significant(P<0.05). Comparison of brain functional activities: there were significant differences between the two groups of functional activities in brain of patients with depression.ConclusionElectroacupuncture can effectively regulate the endocrine function of major depression patients, improve symptoms, and thus enhance the compensatory function and the quality of life.

Major depression; Electroacupuncture; fMRI

廣東省中醫(yī)藥科研基金(20131015)

R749.4

Adoi:10.11886/j.issn.1007-3256.2016.02.008

2016-02-19)