林　晨，張榮珍，付衛(wèi)紅，陳　科，高　嵐，馮　薇，邊　云，陳大春

(北京大學回龍觀臨床醫(yī)學院，北京　100096 通信作者：陳大春，E-mail:cdc1963@sina.com)

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雙相障礙與單相抑郁患者雌二醇和催乳素水平對照研究

林晨，張榮珍，付衛(wèi)紅，陳科，高嵐，馮薇，邊云，陳大春

(北京大學回龍觀臨床醫(yī)學院，北京100096 通信作者：陳大春，E-mail:cdc1963@sina.com)

目的探討雙相障礙、單相抑郁患者與健康人群之間雌二醇、催乳素水平差異以及性激素水平與躁狂、抑郁癥狀之間的相關(guān)性。方法選取2014年1月-2015年5月收住北京回龍觀醫(yī)院的符合《國際疾病分類(第10版)》(ICD-10)雙相情感障礙、抑郁發(fā)作診斷標準的患者99例(男性55例，女性44例)。采用漢密爾頓抑郁量表24項版(HAMD-24)、蒙哥馬利-艾森貝格抑郁量表(MADRS)評估抑郁癥狀，采用貝克-拉范森躁狂量表(BRMS)評估躁狂癥狀；選取與患者組性別、年齡及受教育程度相匹配的42例健康人作為對照組。采用化學發(fā)光免疫分析法檢測研究對象周圍血中雌二醇、催乳素水平。結(jié)果催乳素水平在雙相障礙組、單相抑郁組以及健康對照組之間差異有統(tǒng)計學意義(F=6.575，P<0.05)，而三組雌二醇水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，催乳素水平與BRMS評分呈正相關(guān)(r=0.361，P=0.033)，雌二醇水平與抑郁癥狀及躁狂癥狀評分相關(guān)均不顯著(P>0.05)。結(jié)論心境障礙患者存在性激素水平的改變；性激素水平與情感癥狀嚴重程度存在相關(guān)性。

雙相情感障礙；單相抑郁；雌二醇；催乳素

研究表明，心境障礙患者存在下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，存在多種性激素水平的改變。首先基因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)證實，雌激素受體多態(tài)性與抑郁癥的風險相關(guān)[1]，但是性激素在抑郁癥病因中的作用仍不確定。而性激素水平的確與情緒相關(guān)，如在產(chǎn)后抑郁、更年期抑郁患者中，性激素水平的劇烈波動在抑郁癥發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用，Westley等[2]發(fā)現(xiàn)性腺功能低下的中青年男性患者更容易患抑郁癥。有研究表明，雌激素能改善抑郁癥狀[3-4]，而抗抑郁藥物治療本身會影響性激素水平如催乳素[5]，二者相互影響。一些研究結(jié)果提示抑郁癥患者存在雌激素水平下降，催乳素(prolactin，PRL)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平升高，躁狂患者血催乳素、雌二醇(estradiol，E2)水平升高。但是性激素水平與躁狂、抑郁癥狀之間的相關(guān)性研究結(jié)果不一致。本研究以心境障礙患者為研究對象，并設(shè)立正常對照組，旨在探索雙相障礙、單相抑郁患者雌激素、催乳素水平差異以及性激素水平與躁狂、抑郁癥癥狀之間相關(guān)性。

1　對象和方法

1.1對象

患者組為2014年1月-2015年5月收住北京回龍觀醫(yī)院的患者。入組標準：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神與行為障礙分類[6]中雙相情感障礙、抑郁發(fā)作、復發(fā)性抑郁障礙診斷標準；②年齡18～50歲。排除標準：①合并嚴重軀體疾病，如糖尿病、高血壓、冠心病等；②合并明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、酒精藥物依賴、腦外傷等疾??；③妊娠或哺乳期、行經(jīng)期婦女。共入組患者99例(男性55例，女性44例)，其中單相抑郁組47例(男性23例，女性24例)，平均年齡(35.7±12.8)歲，平均受教育年限(12.7±3.7)年，首次情感障礙發(fā)生年齡(30.2±12.7)歲，總病程(38.8±52.7)月。雙相障礙組52例(男性32例，女性20例)，平均年齡(35.6±10.9)歲，平均受教育年限(12.5±3.3)年，首次情感障礙發(fā)生年齡(27.4±9.9)歲，總病程(91.8±101.2)月。其中雙相障礙目前為躁狂發(fā)作(雙相躁狂組)35例(男性23例，女性12例)，平均年齡(33.9±10)歲，平均受教育年限(12.7±3.2)年，首次情感障礙發(fā)生年齡(26.6±9.9)歲，總病程(79.0±106.0)月；雙相障礙目前為抑郁發(fā)作(雙相抑郁組)17例(男性9例，女性8例)，平均年齡(39.0±12.3)歲，平均受教育年限(12.0±3.5)年，首次情感障礙發(fā)生年齡(29.0±9.8)歲，總病程(119.6±86.1)月。

對照組為北京回龍觀醫(yī)院周圍某社區(qū)的健康居民，無精神疾病史及陽性精神病家族史，無內(nèi)分泌疾病及重大軀體疾病，入組前未服用激素類或任何可能影響內(nèi)分泌的藥物，未服用任何抗精神病藥物，無物質(zhì)依賴史。共納入42名(男性20名，女性22名)，平均年齡(31.1±5.5)歲。

雙相障礙組、單相抑郁組、正常對照組性別比例(χ2=2.791，P=0.425)、年齡(F=2.925，P=0.157)差異均無統(tǒng)計學意義。雙相躁狂組、雙相抑郁組、單相抑郁組性別比例(χ2=2.344，P=0.310)，年齡(F=1.070，P=0.347)差異均無統(tǒng)計學意義。所有入組人員(患者組及健康對照組)均同意參加本研究并簽署知情同意書。本研究獲得北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1臨床癥狀的評定

由兩名經(jīng)過系統(tǒng)培訓的主治醫(yī)師采用漢密爾頓抑郁量表24項版(Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24)和蒙哥馬利-艾森貝格抑郁量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)評定抑郁癥狀，采用貝克-拉范森躁狂量表(Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale，BRMS)評定躁狂癥狀。研究開始前對評定人員進行量表一致性培訓，使ICC(組內(nèi)相關(guān)系數(shù))≥0.75，方可實施。

1.2.2雌二醇、催乳素水平檢測

患者抽取晨起空腹靜脈血5 ml，離心10 min(2 500 r/min)，去上清液，分離血清，采取化學發(fā)光免疫分析法檢測血清催乳素、雌二醇水平，所用試劑盒均為貝克曼庫爾特公司提供，檢測儀器為貝克曼庫爾特DXI800全自動化學發(fā)光免疫分析儀。每個樣本測兩次，取平均值。所有樣本由同一人測定，測定過程嚴格按說明書進行操作。

1.3統(tǒng)計方法

采用SPSS18.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。組間數(shù)據(jù)比較采用完全隨機設(shè)計資料單因素方差分析，其中方差齊性者采用LSD法檢驗，方差不齊者采用Dunnerr’s T3法檢驗。若不符合正態(tài)分布則采取非參數(shù)檢驗。檢驗水準α=0.05，雙側(cè)檢驗，以P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。采用Pearson或Spearman相關(guān)分析催乳素、雌二醇水平與抑郁癥狀的關(guān)系。

2　結(jié)　　果

2.1雙相障礙組、單相抑郁組與健康對照組血清雌二醇、催乳素水平比較

雙相障礙組、單相抑郁組與健康對照組雌二醇水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，三組催乳素水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。進一步分析催乳素水平在各組之間的差異，提示雙相障礙組與單相抑郁組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而兩組與健康對照組之間差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1　三組血清雌二醇、催乳素水平比較±s)

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2雙相躁狂組、雙相抑郁組、單相抑郁組血清雌二醇、催乳素水平比較

首先對雙相躁狂組、雙相抑郁組、單相抑郁組催乳素、雌二醇水平均值進行方差齊性檢驗，提示方差齊，后采用單因素方差分析Bonferroni法檢驗不同組間的催乳素及雌二醇水平，三組間催乳素和雌二醇水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　三組血清雌二醇、催乳素水平比較±s)

2.3相關(guān)分析

采用Pearson相關(guān)分析催乳素、雌二醇水平與BRMS、HAMD-24和MADRS評分之間的關(guān)系，結(jié)果顯示催乳素水平與BRMS評分呈正相關(guān)(r=0.361)，未發(fā)現(xiàn)催乳素、雌二醇水平與抑郁量表評分之間有顯著相關(guān)。見表3。

表3　催乳素、雌二醇水平與BRMS、HAMD-24和MADRS評分相關(guān)分析

注：aP<0.05

3　討　　論

心境障礙患者存在多種性激素水平的改變，包括雌激素、孕激素、催乳素等。大量研究表明，雌激素水平與情緒相關(guān)。首先基因?qū)W方面已證明雌激素受體多態(tài)性與抑郁癥密切相關(guān)，其次臨床觀察發(fā)現(xiàn)女性在絕經(jīng)前后雌激素的水平與抑郁癥的發(fā)生呈平行關(guān)系[7]，提示二者關(guān)系密切，具體作用機制尚不明確。雌激素由血腦屏障進入大腦，可通過多種方式影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)活性。眾所周知單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺陷是抑郁癥發(fā)病的重要假說之一，而雌激素能增加海馬及前額葉皮層中5-HT遞質(zhì)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量，從而選擇性增強去甲腎上腺素活性，間接影響情緒水平[8-9]。

催乳素是一種由垂體前葉嗜酸細胞、免疫細胞等分泌的一種蛋白激素。催乳素的分泌既受到下丘腦催乳素抑制因子(RIF)與催乳素釋放因子(PRF)等激素的調(diào)節(jié)，又通過短環(huán)路反饋進行自我調(diào)節(jié)。小劑量的雌激素、孕激素可促進垂體分泌催乳素，而大劑量的雌激素、孕激素則抑制催乳素的分泌。促甲狀腺素釋放激素、5-HT促進催乳素釋放，而多巴胺則抑制催乳素分泌。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)如氯米帕明對于去甲腎上腺素作用弱，能提高5-羥色胺濃度，從而刺激催乳素的分泌?；诖死碚?，靜脈注射SSRI后催乳素反應(yīng)測試被廣泛應(yīng)用以研究5-HT系統(tǒng)功能。而Lykouras等[10]研究發(fā)現(xiàn)，心境障礙患者注射氯米帕明后較正常者有更遲鈍的催乳素反應(yīng)，提示情感障礙患者存在5-HT功能受損，提示其存在下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，進而影響情緒改變。

有關(guān)性激素與抑郁癥的研究中較多的觀點是抑郁患者存在E2水平下降，PRL、LH水平升高。藍曉嫦等[11]對136例心境障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清PRL水平顯著升高，躁狂患者血PRL、E2水平亦顯著升高。而本研究結(jié)果提示催乳素水平在雙相障礙、單相抑郁組及健康對照組中差異有統(tǒng)計學意義，與前述結(jié)果大致相同。有研究表明抑郁癥患者HPG缺陷表現(xiàn)為高睪酮、低雌激素和高孕酮水平[12-13]，而Brown等[14]卻發(fā)現(xiàn)給予雙相抑郁患者孕酮治療能改善抑郁癥狀。Wainwright等[15]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，暴露于慢性應(yīng)激狀態(tài)下的性腺功能低下的小鼠，在給予睪酮治療后，相應(yīng)的焦慮抑郁癥狀均有所改善。雌激素水平降低與抑郁癥狀關(guān)系密切[16]，對于雌激素敏感的女性抑郁癥患者，給予雌二醇治療后，抑郁癥狀會得到改善[17]，而本研究中雌激素水平在雙相障礙組、單相抑郁組及健康對照組中差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能受多種因素影響，如抗抑郁劑治療、患者年齡等。

性激素水平與躁狂癥狀、抑郁癥狀之間相關(guān)性如何，目前國內(nèi)外研究較少。多種因素導致催乳素水平升高，如月經(jīng)量少、泌乳等可引起抑郁癥狀出現(xiàn)，臨床治療后催乳素水平下降，上述癥狀可獲得改善，提示催乳素水平也與抑郁癥狀相關(guān)[18]。本研究結(jié)果提示催乳素水平與躁狂癥狀之間有相關(guān)性，而雌二醇水平、催乳素水平與抑郁癥狀之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)，這與Prasad等[19]的研究結(jié)果一致，而與Watrowski等[20]對102名15～31歲的女性研究顯示的皮質(zhì)醇和催乳素水平與Beck抑郁問卷(BDI)和HAMD評分密切相關(guān)這一結(jié)果不一致。

本研究存在一些不足之處，如催乳素、雌激素水平受許多因素影響，包括抗抑郁劑治療、患者體內(nèi)基礎(chǔ)水平、年齡、女性患者月經(jīng)周期等。應(yīng)進一步增加樣本量，選用未服藥首發(fā)患者，排除干擾因素，減少偏倚和誤差。另外，測得的性激素水平可能不能真正反映患者的體內(nèi)性激素水平，可增加卵泡生成激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、孕酮(P)、睪酮等測定，綜合判斷。在以后的研究中若能加以改進，則意義更大。

綜上所述，心境障礙患者與下丘腦-垂體-性腺軸關(guān)系密切，其作用機制及相互關(guān)系如何，目前尚無定論。加大基礎(chǔ)方面的研究如動物模型的建立勢在必行，同時也應(yīng)積極開展臨床相關(guān)研究，以探討其潛在的關(guān)系及可能機制，為心境障礙患者尋找進一步的治療方法及干預(yù)措施。

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(本文編輯：吳俊林)

Comparative study of estradiol and prolactin levels in patients with bipolar disorder and unipolar depression

LIN Chen,ZHANG Rong-zhen,FU Wei-hong,CHEN Ke,GAO Lan,FENG Wei,CHEN Da-chun*

(HuilongguanClinicalMedicalSchoolofPekingUniversity,Beijing100096,China*Correspondingauthor：CHENDa-chun，E-mail：cdc1963@sina.com)

ObjectiveTo investigate the differences of the levels of estradiol, prolactin, and the correlation between the level of sex hormones and the symptoms of mania or depression in patients with bipolar disorder and unipolar depression.Methods99 patients (55 male and 44 female) were enrolled in this study from Beijing Huilongguan Hospital, from January 2014 to May 2015, who met the diagnostic criteria of International Classification of Diseases, tenth edition(ICD-10) for bipolar disorder and depression.Using Hamilton Depression Scale-24 item(HAMD-24) and Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) to assess the depressive symptoms, the Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale (BRMS) to assess the manic symptoms.42 healthy controls subjects matched for gender, age and education level were recruited. The serum estradiol and prolactin levels in peripheral blood were detected by chemiluminescence immunoassay.ResultsThe difference of the serum prolactin levels among the bipolar and unipolar depression patients and healthy control group was statistical significant (F=6.575,P<0.05), and estradiol levels among the three groups was not statistically significant (P>0.05), a correlation was found between prolactin levels and mania symptoms (r=0.361,P=0.033), the correlation between estradiol levels and symptoms of depression or manic were not significant (P>0.05).ConclusionThere is a change in the level of sex hormones in patients with mood disorders,and there is a correlation between the level of sex hormones and the severity of emotional symptoms.

Bipolar disorder; Unipolar depression;Estradiol; Prolactin

R749.4

Adoi:10.11886/j.issn.1007-3256.2016.02.007

2016-03-17)