鐘笑梅，吳章英，王艷華，陳　賁，彭　琪，陳辛茹，張蔚茹，歐陽(yáng)聰，胡國(guó)艷，林裕龍，陳建平，李含秋，施海姍，寧玉萍

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東　廣州　510370通信作者：寧玉萍，E-mail：ningjeny@126.com)

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論著·臨床

老年抑郁癥患者認(rèn)知功能損害與血清皮質(zhì)醇的關(guān)系研究

鐘笑梅，吳章英，王艷華，陳賁，彭琪，陳辛茹，張蔚茹，歐陽(yáng)聰，胡國(guó)艷，林裕龍，陳建平，李含秋，施海姍，寧玉萍

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東廣州510370通信作者：寧玉萍，E-mail：ningjeny@126.com)

目的探討老年抑郁癥(LLD)患者認(rèn)知功能損害與血清皮質(zhì)醇水平的關(guān)系。方法納入LLD認(rèn)知損害患者35例、LLD認(rèn)知正?；颊?4例、正常對(duì)照組25例，采用漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(HAMD-17)和簡(jiǎn)易智能狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)分別評(píng)定抑郁癥狀和總體認(rèn)知功能，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法測(cè)定血清皮質(zhì)醇濃度。結(jié)果LLD認(rèn)知損害患者的血清皮質(zhì)醇水平高于LLD認(rèn)知正常者[(11.83±4.70)ug/dLvs.(8.21±3.64)ug/dL,P<0.01]。LLD發(fā)作期伴認(rèn)知損害者[ (11.6±4.6) ug/dL ]、LLD恢復(fù)期伴認(rèn)知損害者[ (12.4±5.2)ug/dL]血清皮質(zhì)醇水平均高于LLD恢復(fù)期認(rèn)知正常者[ (8.5±3.7)ug/dL]及正常對(duì)照組[(8.6±4.3)ug/dL](P均<0.05)。結(jié)論伴有認(rèn)知損害的LLD患者，無(wú)論是處于發(fā)作期還是恢復(fù)期，血清皮質(zhì)醇水平均升高。皮質(zhì)醇水平可能是影響LLD患者認(rèn)知功能的重要因素。

老年抑郁癥；認(rèn)知損害；發(fā)作期；恢復(fù)期；皮質(zhì)醇

老年抑郁癥(Late-life Depression，LLD)是影響老年人精神健康和生活質(zhì)量的常見疾病。LLD是指存在于老年人(年齡≥60歲)這一特定人群的抑郁癥[1]，包括早發(fā)性抑郁癥在老年期復(fù)發(fā)或持續(xù)至老年期，及首次發(fā)作時(shí)年齡≥60歲的老年期晚發(fā)性抑郁癥。LLD患病率高，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，LLD患者占老年人口總數(shù)的7%～10%，在養(yǎng)老托護(hù)機(jī)構(gòu)中甚至高達(dá)14%～42%[2]，且LLD患者常伴有認(rèn)知功能障礙[3-4]，預(yù)后較差[5]。LLD伴認(rèn)知損害患者是癡呆的高危人群[6]，不但在發(fā)作期常有記憶力下降表現(xiàn)，甚至在進(jìn)入恢復(fù)期后，仍有45%～60%的患者存在持續(xù)認(rèn)知功能損害[7-10]。已有研究顯示，在LLD的發(fā)生、發(fā)展，甚至在抑郁癥狀緩解的情況下，存在損害患者認(rèn)知功能的因素[11]。

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸功能失調(diào)是抑郁障礙重要的神經(jīng)病理機(jī)制。負(fù)性生活事件與LLD的發(fā)病密切相關(guān)[12]，LLD患者HPA軸功能亢進(jìn)較非老年抑郁癥患者更為明顯[13]，表現(xiàn)為腦脊液促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子水平升高，垂體和腎上腺素活性增強(qiáng)，皮質(zhì)醇分泌增多。糖皮質(zhì)激素升高對(duì)海馬神經(jīng)元存在毒性作用[13]。海馬是記憶和情感的中樞，海馬神經(jīng)元損害將引起記憶和情感障礙[14-15]。因此，皮質(zhì)醇水平升高可能與LLD患者認(rèn)知損害存在密切關(guān)系。本研究納入LLD患者并分析其血清皮質(zhì)醇水平與認(rèn)知功能的關(guān)系，以探索LLD患者認(rèn)知損害的潛在影響因素。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象

LLD患者入組標(biāo)準(zhǔn)：為2014年6月-2015年8月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院就診的患者，由精神科副主任或以上醫(yī)師確診后入組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM-IV)重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在60歲后有過抑郁發(fā)作；③近一年內(nèi)無(wú)電休克治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-IV軸I任一其他診斷標(biāo)準(zhǔn)；②甲狀腺功能減退、維生素B12缺乏、葉酸缺乏、梅毒感染；③患心、肝、腎等重大軀體疾病不能耐受本研究；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中風(fēng)、腦積水、腦腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；⑤符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)分將LLD患者分為L(zhǎng)LD認(rèn)知損害組和LLD認(rèn)知正常組。LLD認(rèn)知損害組入組標(biāo)準(zhǔn)：MMSE評(píng)分文盲≤17分、小學(xué)≤20分、中學(xué)或以上≤24分；如LLD患者M(jìn)MSE評(píng)分文盲>17分、小學(xué)>20分、中學(xué)或以上>24分，則進(jìn)一步行詳細(xì)認(rèn)知功能檢查，對(duì)符合Petersen研究組制定的輕度認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)者納入LLD認(rèn)知損害組。LLD認(rèn)知正常組入組標(biāo)準(zhǔn)：MMSE評(píng)分文盲>17分、小學(xué)>20分、中學(xué)或以上>24分，且不符合Petersen研究組制定的輕度認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組來(lái)自社區(qū)招募的健康老人，入組標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知功能正常；②無(wú)嚴(yán)重軀體疾病史；③漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)評(píng)分≤7分；④無(wú)精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；⑤無(wú)酒精和藥物濫用史，無(wú)精神疾病家族史；⑥無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中風(fēng)、腦積水、腦腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

共納入LLD患者49例，正常對(duì)照組25例。LLD患者中，認(rèn)知損害組35例，認(rèn)知正常組14例。本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有被試入組前簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1神經(jīng)心理測(cè)評(píng)

量表評(píng)定由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的精神科、神經(jīng)科研究生完成。采用HAMD-17評(píng)定抑郁癥狀，采用MMSE評(píng)定總體認(rèn)知功能。對(duì)正常對(duì)照組及能完成多維度神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)的LLD患者，使用Rey聽覺詞語(yǔ)記憶測(cè)試(RAVMT)、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(VFT)、Boston命名測(cè)驗(yàn)、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(DST)、符號(hào)數(shù)字模式測(cè)驗(yàn)(SDMT)、畫鐘測(cè)驗(yàn)(CDT)、連線測(cè)試(TMT)、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)評(píng)定記憶、語(yǔ)言、注意、視空間及執(zhí)行功能。

1.2.2血液標(biāo)本采集

于9:00-10:00真空促凝管抽取肘靜脈血，在4℃離心機(jī)3000 r/min離心15 min，分離出血清后于-80 ℃冰箱儲(chǔ)存，批量待檢。

1.2.3血清皮質(zhì)醇測(cè)定

采用ABBOTT的i1000SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀(美國(guó)雅培公司)，使用雅培ARCHITECT皮質(zhì)醇測(cè)定試劑盒，以化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法測(cè)定血清皮質(zhì)醇濃度，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

2　結(jié)　　果

2.1LLD認(rèn)知損害組、認(rèn)知正常組和正常對(duì)照組比較

LLD認(rèn)知損害組、LLD認(rèn)知正常組、正常對(duì)照組三組間年齡、性別、受教育年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。LLD認(rèn)知損害組HAMD-17評(píng)分、血清皮質(zhì)醇濃度均高于LLD認(rèn)知正常組及正常對(duì)照組(P均<0.01)，MMSE評(píng)分低于LLD認(rèn)知正常組及正常對(duì)照組(P均<0.01)。LLD認(rèn)知正常組與正常對(duì)照組間HAMD-17評(píng)分、MMSE評(píng)分、血清皮質(zhì)醇水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1　三組人口學(xué)資料、HAMD-17、MMSE評(píng)分及血清皮質(zhì)醇水平比較

注：與正常對(duì)照組比較，aP<0.01；與LLD認(rèn)知正常組比較，bP<0.01

2.2LLD發(fā)作期認(rèn)知損害組、LLD恢復(fù)期認(rèn)知損害組和認(rèn)知正常組及正常對(duì)照組比較

以HAMD-17評(píng)分≤7分為抑郁恢復(fù)期標(biāo)準(zhǔn)，將49例LLD患者分組，其中恢復(fù)期患者22例，發(fā)作期患者27例。結(jié)合神經(jīng)心理評(píng)定的結(jié)果，將LLD患者分為如下四組，LLD發(fā)作期認(rèn)知損害組(n=24)、LLD發(fā)作期認(rèn)知正常組(n=3)、LLD恢復(fù)期認(rèn)知損害組(n=11)、LLD恢復(fù)期認(rèn)知正常組(n=11)。鑒于LLD發(fā)作期認(rèn)知正常例數(shù)少，未納入進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)。

四組間年齡、性別、受教育年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。四組HAMD-17評(píng)分、MMSE評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。LLD發(fā)作期認(rèn)知損害組HAMD-17評(píng)分高于LLD恢復(fù)期認(rèn)知損害組、LLD恢復(fù)期認(rèn)知正常組及正常對(duì)照組(P均<0.01)，LLD發(fā)作期認(rèn)知損害組、LLD恢復(fù)期認(rèn)知損害組MMSE評(píng)分均低于LLD恢復(fù)期認(rèn)知正常組及正常對(duì)照組(P均<0.01)，四組間血清皮質(zhì)醇水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。LLD發(fā)作期認(rèn)知損害組、LLD恢復(fù)期認(rèn)知損害組的血清皮質(zhì)醇水平均高于LLD恢復(fù)期認(rèn)知正常組及正常對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2　四組人口學(xué)資料、HAMD-17、MMSE評(píng)分及血清皮質(zhì)醇水平比較

注：與正常對(duì)照組比較，aP<0.05，bP<0.01；與LLD恢復(fù)期認(rèn)知正常組比較，cP<0.05，dP<0.01；與LLD恢復(fù)期認(rèn)知損害組比較，eP<0.01

2.3相關(guān)分析

所有LLD樣本納入相關(guān)分析。LLD患者的血清皮質(zhì)醇水平與MMSE評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)(r=-0.171,P=0.141)。見圖1。血清皮質(zhì)醇水平與HAMD-17評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.304,P=0.034)。見圖2。HAMD-17評(píng)分與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.307，P=0.034)。見圖3。

圖1　LLD患者血清皮質(zhì)醇水平與MMSE評(píng)分的相關(guān)分析

圖2　LLD患者血清皮質(zhì)醇水平與HAMD-17評(píng)分的相關(guān)分析

圖3　LLD患者HAMD-17評(píng)分與MMSE評(píng)分的相關(guān)分析

3　討　　論

LLD患者認(rèn)知損害發(fā)生率高，但其可能的影響因素未完全明確。本研究結(jié)果提示，LLD伴認(rèn)知損害者血清皮質(zhì)醇水平升高，不但是發(fā)作期的患者，即使是進(jìn)入了恢復(fù)期的患者，伴認(rèn)知損害者血清皮質(zhì)醇水平也升高。

本研究發(fā)現(xiàn)，LLD伴認(rèn)知損害的患者血清皮質(zhì)醇濃度高于無(wú)認(rèn)知損害者。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明，高皮質(zhì)醇血癥不但可促進(jìn)轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病大鼠的β淀粉樣蛋白形成及神經(jīng)元纖維纏結(jié)產(chǎn)生[16]，還可加重海馬錐體神經(jīng)元的興奮毒性，抑制齒狀回神經(jīng)的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，導(dǎo)致海馬依賴的空間記憶受損[17]。糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期處于較高水平，將影響認(rèn)知功能。有研究表明，皮質(zhì)醇濃度較高的LLD患者，MMSE評(píng)分顯著低于皮質(zhì)醇濃度較低者[10]。抑郁癥患者尿液中的皮質(zhì)醇水平與分類測(cè)驗(yàn)的錯(cuò)誤數(shù)顯著相關(guān)[18]。本研究相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，LLD患者血清皮質(zhì)醇水平越高，抑郁癥狀越嚴(yán)重，而抑郁癥狀嚴(yán)重者認(rèn)知損害越重。抑郁相關(guān)的高皮質(zhì)醇血癥，可能是抑郁癥認(rèn)知損害的重要影響因素[18]。

抑郁癥患者HPA軸功能亢進(jìn)通常為狀態(tài)依賴性，病情緩解后大部分患者的HPA軸功能逐步恢復(fù)正常。Appelhof等[19]研究發(fā)現(xiàn)，部分處于恢復(fù)期的抑郁癥患者在進(jìn)行地塞米松/促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素試驗(yàn)時(shí)，HPA軸仍處于高反應(yīng)狀態(tài)，皮質(zhì)醇分泌明顯增強(qiáng)，這些患者抑郁復(fù)發(fā)的機(jī)率也增高[15]。也有研究表明，恢復(fù)期LLD患者皮質(zhì)醇濃度略有下降，但與發(fā)作期相比并無(wú)顯著性差異[20]。本研究結(jié)果顯示，認(rèn)知功能正常的恢復(fù)期LLD患者，血清皮質(zhì)醇水平在正常范圍，而伴有認(rèn)知損害的恢復(fù)期LLD患者，血清皮質(zhì)醇水平升高，與發(fā)作期患者間并無(wú)差異，提示恢復(fù)期LLD患者的血清皮質(zhì)醇水平與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)?；謴?fù)期LLD患者持續(xù)認(rèn)知損害可能與血清皮質(zhì)醇水平持續(xù)升高有關(guān)。

本研究顯示，LLD患者無(wú)論是發(fā)作期還是恢復(fù)期，存在認(rèn)知損害時(shí)血清皮質(zhì)醇水平均升高，高皮質(zhì)醇水平可能是LLD認(rèn)知損害的重要影響因素。本研究LLD發(fā)作期認(rèn)知功能正?；颊呃龜?shù)少，未能明確認(rèn)知功能正常的LLD發(fā)作期患者皮質(zhì)醇水平特點(diǎn)。本研究為橫斷面研究，在將來(lái)的研究中，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻性研究，明確血清皮質(zhì)醇水平對(duì)LLD患者的認(rèn)知損害是否具有預(yù)測(cè)作用，并結(jié)合神經(jīng)影像技術(shù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步闡明皮質(zhì)醇在LLD恢復(fù)期持續(xù)認(rèn)知損害中的可能機(jī)制。

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(本文編輯：唐雪莉)

Correlation of cognitive impairment in late-life depression patients and cortisol levels

ZHONG Xiao-mei, WU Zhang-ying, WANG Yan-hua, CHEN Ben, PENG Qi, CHEN Xin-ru, ZHANG Wei-ru,OUYANGCong,HUGuo-yan,LINYu-long,CHENJian-ping,LIHan-qiu,SHIHai-shan,NINGYu-ping*

(TheAffiliatedBrainHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangzhouHuiaiHospital,Guangzhou510370,China*Correspondingauthor:NINGYu-ping,E-mail:ningjeny@126.com)

ObjectiveTo investigate the association between cognitive impairment and levels of serum cortisol in patients with late-life depression (LLD).MethodsWe included 35 LLD patients with cognitive impairment,14 LLD patients without cognitive impairment and 25 normal controls. The Hamilton Depression Scale-17 item(HAMD-17) and Mini Mental State Examination(MMSE) were used to assess the severity of depressive symptoms and the cognitive function, respectively. Serum cortisol levels were measured by radioimmunoassay. ResultsSerum cortisol levels in LLD patients with cognitive impairment were significantly higher than those in LLD patients without cognitive impairment and normal controls(AllP<0.01). LLD patients with cognitive impairment in episode stage and those in remitted stage showed significantly higher serum cortisol levels than LLD patients without cognitive impairment in remitted stage and normal controls(AllP<0.05).ConclusionThe findings suggest that, in both episode and remitted stages, LLD patients with cognitive impairment show increased serum cortisol levels. High cortisol level might be associated with impaired cognitive function in LLD patients.

Late-life depression; Cognitive impairment; Episode stage; Remitted stage; Cortisol

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81571333)；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目2015年科學(xué)研究專項(xiàng)(1563000496)；廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(20141A011044)

R749.4

Adoi:10.11886/j.issn.1007-3256.2016.02.006

2016-03-17)