陳艷梅，陳國榮，楊小敏，潘丹

（1.溫州醫(yī)科大學 溫州市第三臨床學院 溫州市人民醫(yī)院　病理科，浙江　溫州　325000；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院　病理科，浙江　溫州　325015）

·臨 床 經(jīng) 驗·

子宮外子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的臨床病理特征分析

陳艷梅1，陳國榮2，楊小敏1，潘丹1

（1.溫州醫(yī)科大學 溫州市第三臨床學院 溫州市人民醫(yī)院病理科，浙江溫州325000；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院病理科，浙江溫州325015）

目的：探討子宮外子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（ESS）的臨床病理特點、免疫組織化學特征、生物學行為及診治經(jīng)驗。方法：回顧性分析自1998年4月至2012年9月間溫州市人民醫(yī)院及溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的10例ESS患者的臨床及病理資料，并進行免疫組織化學檢測及預后隨訪。結(jié)果：9例病理診斷為低級別ESS，1例為子宮外未分化子宮內(nèi)膜肉瘤（EUES）；6例發(fā)生于卵巢，其余4例分別累及雙側(cè)卵巢+子宮直腸窩、右卵巢+生殖靜脈+下腔靜脈、左卵巢+腹膜后、輸卵管；臨床表現(xiàn)以腹痛、腹部包塊及痛經(jīng)為主，其中5例伴有明確的子宮內(nèi)膜異位癥。免疫組織化學顯示：CD10（8/10）、ER（5/10）、PR（9/10）、SMA（5/10）、Desmin（2/10）、Caldesmon（1/10）。所有患者均接受手術(shù)徹底切除，其中9例術(shù)后輔以放化療或內(nèi)分泌治療；10例均獲隨訪，隨訪時間為19～127個月，有5例出現(xiàn)復發(fā)，首次復發(fā)時間均在2年以內(nèi)，復發(fā)的5例中有2例（包括1例EUES）為多次復發(fā)并最終死亡，其余患者在隨訪結(jié)束時均為存活狀態(tài)。結(jié)論：ESS是非常少見的疾病，ESS以卵巢發(fā)生最為常見，大部分與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)，治療首選徹底手術(shù)切除，術(shù)后可輔以放化療和內(nèi)分泌治療。低級別ESS容易短期內(nèi)一次或多次復發(fā)，但復發(fā)后仍可較長時間存活；免疫組織化學標記CD10較為特異。

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；子宮外；子宮內(nèi)膜異位癥；免疫組織化學；預后

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）是一種臨床上少見的惡性間質(zhì)性腫瘤，在子宮腫瘤中占比例為1%，在子宮間質(zhì)腫瘤占比例低于10%［1］。原發(fā)于子宮外的ESS更為少見。目前國內(nèi)外關(guān)于子宮外原發(fā)性ESS的報道甚少，且大多為個案報道。Chang等［2］在美國斯坦福腫瘤中心近28年的患者資料中僅搜集了20例；國內(nèi)汪虹等［3］搜集了近10年僅有5例。子宮外原發(fā)性ESS罕見，病理醫(yī)師對此病診斷經(jīng)驗有限，且其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，治療方案尚未統(tǒng)一，尤其是術(shù)后的輔助治療爭議較大，為了增加臨床及病理醫(yī)師對此病的進一步認識，本研究對溫州市人民醫(yī)院及溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院近14年來收治的10例原發(fā)于子宮外的ESS患者的臨床病理特征、免疫組織化學染色特點、治療及預后進行了回顧性分析。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集溫州市人民醫(yī)院及溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院自1998年4月至2012年9月間經(jīng)手術(shù)切除的10例子宮外原發(fā)性ESS患者。

1.2 方法 10例患者的病理診斷嚴格參照子宮外原發(fā)ESS的定義，即發(fā)病以前或發(fā)病時沒有同時合并ESS。所有患者均有隨訪資料，隨訪時間19～127個月不等。切除標本均經(jīng)大體檢查、充分取材、4%甲醛固定、石蠟包埋、常規(guī)HE染色、光鏡檢查。免疫組織化學：所有標本的石蠟包埋組織連續(xù)4 μm切片，采用免疫組織化學EnVision方法標記CD10、Vim、ER、PR、SMA、Desmin、Caldesmon、AE1/AE3、CD117、CD34、α-Inhibin，所有一抗均購自Dako公司，二抗購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。CD10、CD117、CD34抗體標記結(jié)果以細胞膜著棕黃色為陽性，ER、PR以細胞核著棕黃色為陽性，其余標記物以細胞漿著棕黃色為陽性。所有光鏡及免疫組織化學切片均由2名高年資病理醫(yī)師復查。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 所有患者均為女性，年齡32～68歲，平均（47.8±13.59）歲，6例發(fā)生于卵巢，其余4例分別累及雙側(cè)卵巢+子宮直腸窩、右卵巢+生殖靜脈+下腔靜脈、左卵巢+腹膜后、輸卵管；5例患者以“發(fā)現(xiàn)腹部包塊”就診，2例以“腹痛”就診，其余3例以“痛經(jīng)進行性加重”就診。見表1。

表1 患者臨床資料

2.2 治療方法 入院后均予徹底手術(shù)切除治療，10例中9例予以術(shù)后輔助治療：2例化療+放療，3例化療+內(nèi)分泌治療，1例放療+內(nèi)分泌治療，2例僅內(nèi)分泌治療，1例僅化療。

2.3 隨訪情況 10例均獲隨訪，隨訪時間為19～127個月，平均隨訪時間為（55.6±29.51）個月。有5例分別于術(shù)后第8、第10、第15、第18和第20個月復發(fā)，其中例2和例10多次復發(fā)，例2初治后第15個月首次復發(fā)，第5次復發(fā)后手術(shù)無法切除，帶瘤生存41個月后死亡；例10為子宮外未分化子宮內(nèi)膜肉瘤（extrauterine undifferentiated endometrial sarcoma，EUES），初治后8個月首次復發(fā)，第3次復發(fā)后手術(shù)無法切除，于初治后19個月死亡。例1和例7分別與初治后18個月和20個月復發(fā)，復發(fā)后再行手術(shù)完整切除，隨訪至今無瘤生存；例8患者為育齡期女性，患者要求保留生育能力，術(shù)后只予內(nèi)分泌治療，術(shù)后第10個月考慮腫瘤復發(fā)，至今未再作任何治療。其余5例在隨訪結(jié)束時均處于無瘤生存狀態(tài)。

2.4 病理檢查結(jié)果

2.4.1 顯微鏡檢查：腫瘤細胞類似正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞，細胞核大小一致，缺乏明顯核異型，核分裂像少見，常見腫瘤細胞圍繞螺旋小動脈樣結(jié)構(gòu)呈漩渦狀生長（見圖1A）；生長方式有2種：彌漫性生長和多結(jié)節(jié)狀生長；彌漫性生長的方式是腫瘤細胞疏密相間排列，稀疏區(qū)可見黏液變性，伴泡沫細胞及小淋巴細胞浸潤，其中2例局部伴有平滑肌分化，5例伴有明確的子宮內(nèi)膜異位癥（見圖1B）。例10為EUES，腫瘤細胞彌漫片狀分布，核明顯多形，核大小不一，核染色質(zhì)粗，核仁明顯，核分裂像易見，出現(xiàn)瘤巨細胞或奇異核細胞（見圖1C），局部可見壞死。2.4.2 免疫組織化學染色：10例中有9例為子宮外低級別ESS，其中CD10（7/9）陽性（見圖2A），ER（3/9）陽性，PR（9/9）陽性（見圖2B），Ki-67（腫瘤增值指數(shù)）介于1%～10%之間；AE1/AE3、CD117、CD34、a-inhibin均陰性；1例為EUES，CD10（灶+），ER、PR均（-），Ki-67指數(shù)達50%。

3 討論

ESS是一種少見的子宮腫瘤，罕見原發(fā)于子宮外，子宮外可發(fā)生于卵巢、盆腔、小腸、直腸陰道隔、后腹膜、坐骨神經(jīng)等部位［4-6］。本研究中60%的患者發(fā)生于卵巢，Alcazar［7］等檢索PUBMED數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，1977年1月至2011年6月間共有76例起源于子宮內(nèi)膜異位癥的子宮外ESS患者的患者報告，最常受累的解剖部位為卵巢（占44.3%）。Kim等［6］回顧性分析了16例子宮外及卵巢外的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，其中12例（占75%）被證實與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)，考慮異位內(nèi)膜惡變是腫瘤的可能起源之一。本研究中5例（占50%）伴子宮內(nèi)膜異位癥，并且5例中3例伴有盆腔多發(fā)的子宮內(nèi)膜異位癥及深部的子宮內(nèi)膜異位癥。Norris等［1］認為無子宮內(nèi)膜異位的子宮外ESS可能起源于腹膜表面的間皮；也有人提出了類似的第二苗勒管系統(tǒng)假說，認為體腔上皮的間質(zhì)細胞具有向苗勒管上皮和間質(zhì)分化的潛能。本研究患者中有5例經(jīng)過廣泛取材沒有找到子宮內(nèi)膜異位癥的患者，可以用上述的觀點來解釋。

本研究中患者免疫組織化學結(jié)果顯示PR陽性率和強度均明顯高于ER，PR在9例子宮外低級別ESS均表達，1例為EUES陰性，與Kim等［6］和Iwasaki等［8］的實驗結(jié)果相符合，PR可能提示腫瘤分化較好，也可作為激素治療的基礎(chǔ)；CD10在80%的患者中為陽性，我們認為CD10是診斷低級別子宮外ESS較為特異的指標。低級別子宮外ESS部分表達SMA和Desmin，說明子宮外低級別ESS可以向肌源性分化的特點，這與電鏡下子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞顯示微粒、致密小體等向平滑肌分化的特點相符合?？傊ㄟ^本組患者的免疫組織化學特點，我們認為CD10在診斷子宮外低級別ESS較為特異，CD10聯(lián)合肌源性標記（SMA、Caldesmion等）、CD117、CD34、S-100、CD99、α-inhibin等可排除與ESS類似的腫瘤，如胃腸道間質(zhì)瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、平滑肌肉瘤、顆粒細胞瘤等，基本上可以確立子宮外ESS的診斷。

ESS目前以重新修訂2003年WHO對子宮肉瘤的分類為標準，將高級別ESS從子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤中獨立出來，稱其為未分化子宮內(nèi)膜肉瘤（undifferentiated endometrial sarcoma，UES）。兩者的區(qū)別是以腫瘤細胞是否出現(xiàn)明顯的不典型性及多形性為基礎(chǔ)，核分裂像計數(shù)并不計入分類標準。由于子宮外的ESS甚是罕見，尚無獨立的分級及預后判斷標準，本研究的患者參照WHO子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤分類標準，例1-9均符合低級別ESS，例10為EUES。國內(nèi)外目前認為影響子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤預后的主要因素有臨床分期、分化程度、輔助治療及性激素受體表達等，普遍認為臨床分期低的個體整體生存期高于分期高的個體，低級別的ESS較UES預后好，輔助治療能延緩腫瘤復發(fā)。原發(fā)性子宮外ESS治療反應和預后因子的資料較少，本研究中，平均隨訪時間為55.6月，9例低級別，4例1次或多次復發(fā)（占44%），其中1例多次復發(fā)后死亡，1例EUES初次術(shù)后8個月復發(fā)，復發(fā)時無法切凈初治后19個月死亡。Chang［2］等對20例原發(fā)性子宮外ESS進行分析，平均隨訪時間83個月，低級別13例，其中8例（占62%）有1次或多次復發(fā)，8例中3例死亡，2例初次診斷時已不可切除，分別在發(fā)病后5個月、10個月死亡；高級別3例，2例（占67%）復發(fā)并死亡。Chang等［2］同時回顧性分析了Young等（1984）及其他文獻的個例報道，平均隨訪時間41.6個月，12例為低級別ESS，3例復發(fā)（占25%），1例初次診斷時不可切除，于發(fā)病后102個月死亡，2例高級別，初次診斷后5個月和29個月死亡。Alczar等［7］回顧性分析了16例卵巢外子宮外ESS，平均隨訪時間22.3個月，未提及病理分級，16例僅有2例復發(fā)，1例轉(zhuǎn)移，2例死亡，復發(fā)及轉(zhuǎn)移為4例（占25%）。從以上研究及本研究可以看出，低級別ESS復發(fā)率高，但復發(fā)后仍可長時間存活，初次不可切除者及EUES患者預后差，死亡率高。盡管復發(fā)率差異不一，但低級別ESS易復發(fā)，長期隨訪是非常有必要的。

關(guān)于ESS的治療目前尚無統(tǒng)一的方案，一般認為ESS的標準手術(shù)方式為全子宮及雙附件切除，術(shù)后的輔助治療尚無統(tǒng)一觀點，多數(shù)研究者認為，術(shù)后放療有助于降低復發(fā)風險，降低局部復發(fā)率，對于術(shù)后化療是否改善患者預后尚無定論，ESS是一種激素依賴性腫瘤，提示激素治療可能有效，Dahhan等［9］和Mizuno等［10］一致認為對于低級別ESS，孕激素不僅可以用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移的治療，還應作為術(shù)后輔助治療之一，本研究中8例（占80%）輔以內(nèi)分泌治療，有6例輔以2種以上的輔助治療，本研究隨訪后的低復發(fā)率與Chang等［2］未明顯聯(lián)合輔助治療的高復發(fā)率相比，我們認為術(shù)后輔助治療有可能延緩復發(fā)。由于子宮外ESS非常罕見，治療經(jīng)驗有限，臨床上的治療基本是參照子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的治療標準，徹底手術(shù)治療，術(shù)后輔以輔助治療。近幾年隨著分子病理的興起，Amador-Ortiz等［11］和Lee等［12］，在低級別ESS及UES分別找到JAZF1和JJAZ1基因的融合及14-3-3融合基因，為疾病的治療及診斷提供了很大的幫助，相信在不久的將來，也能研制出對ESS有效的靶向治療藥物，能大大改善患者的預后。

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(本文編輯：吳彬)

Clinicopathologic features, diagnosis and treatment with extrauterine stromal sarcoma

CHEN Yanmei1，CHEN Guorong2， YANG Xiaomin1， PAN Dan1. 1.Deparment of Pathology， the Third Clinical Institute Affiliated to Wenzhou Medical University， Wenzhou People’s Hospital， Wenzhou， 325000； 2.Deparment of Pathology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325015

Objective: To study the clinicopathologic and immunohistochemical features， biological behavior， diagnosis and treatment of extrauterine stromal sarcoma （ESS）. Methods: A retrospective clinicopathologic analysis was made on 10 cases of ESS admitted to the Third Clinical Institute Affiliated to Wenzhou Medical University and the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from April 1998 to September 2012. Results: Among 10 patients， 9 had low-grade ESS and 1 had extrauterine undifferentiated endometrial sarcoma（EUES）. 6 tumors located in the ovary， while the other 4 cases involved bilateral ovaries/uterine rectum nest，the right ovary/genital vein/inferior vena cava， the left ovary/retroperitoneal and fallopian tube respectively. The clinical manifestations were mainly abdominalgia， abdominal mass and algomenorrhea， 5 patients had endometriosis. The others were alive until the end of follow-up time. Immunohistolochemically， CD10 （8/10）， Estrogen receptor （5/10）， Progesterone receptor （9/10）， Smooth muscle actin （5/10）， Desmin （2/10）， Caldesmon （1/10），All 10 patients were treated with complete surgical resection and

postoperative adjuvant therapy. The follow-up time for all patients ranged from 19～127 months. 5 patients had one or more recurrences， the time of first recurrences was within 2 years. 2 of 5 patients died of multiple recurrences including 1 EUES. Conclusion: ESS which is the most common in ovary is an extremely rare neoplasm. Most of them are associated with endometriosis. The preferred therapy is complete excision and postoperative adjuvant therapy. ESS with low-grade had one or more replases easily in short time， but the patients should be alive for a long time. CD10 as immunohistochemical marker is specific.

endometrial stromal sarcoma； extrauterine； endometriosis； immunohistochemistry； prognosis

R365

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.09.010

2016-02-29

陳艷梅（1984-），女，江西宜春人，住院醫(yī)師，在職碩士生。

陳國榮，主任醫(yī)師，碩士生導師，Email：chengr1978@ aliyun.com。