周蘇娜， 張琰君， 何東杰， 張明鑫， 梁 軍

(1第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放療科，西安 710038； 2第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院消化科；*通訊作者, E-mail:zmx3115@163.com；#共同通訊作者，E-mail:liangjun1964@126.com)

?

低級別膠質(zhì)瘤36例患者術(shù)后放療的預(yù)后分析

周蘇娜， 張琰君， 何東杰， 張明鑫， 梁 軍

(1第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放療科，西安 710038；2第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院消化科；*通訊作者, E-mail:zmx3115@163.com；#共同通訊作者，E-mail:liangjun1964@126.com)

目的 分析低級別膠質(zhì)瘤患者的臨床特點及預(yù)后影響因素。 方法 以在我院就診被確診為低級別膠質(zhì)瘤且完成術(shù)后放療的36例患者為研究對象，分析其臨床特點，對患者進行隨訪，根據(jù)年齡(≥40歲)、星形細胞瘤、腫瘤體積(≥60 cm3)、腫瘤跨中線作為高危因素，以具備≥3項高危因素的為高危組，<3項高危因素的為低危組，分析影響預(yù)后的因素。 結(jié)果 低級別膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)以癲癇、頭痛頭暈及無力居多。36例低級別膠質(zhì)瘤患者的中位生存期(OS)為48.7個月，中位無進展生存期(PFS)為45.8個月。1年生存率為91.7%，2年生存率為76.6%。1年無進展生存率為88.7%，2年無進展生存率為69.3%。高危組的中位OS為26.4個月，中位PFS為21個月，低危組的中位OS為48.9個月，中位PFS為46.7個月。高危組與低危組的OS、PFS均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.036,0.026)。 結(jié)論 高危因素可用來預(yù)測對膠質(zhì)瘤術(shù)后放療患者生存期，且具備<3項高危因素的低危組低級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后優(yōu)于高危組患者。

低級別膠質(zhì)瘤； 放療； 生存期； 無進展生存期

低級別膠質(zhì)瘤(low-grade gliomas，LGGs)是成人腦腫瘤中第二常見的腫瘤，多見于年輕的成人，男性較女性多見[1]。LGG易復(fù)發(fā)，組織病理學(xué)類型主要包括彌漫性星形細胞瘤、少突-星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤[2]。雖然手術(shù)切除是LGG的主要治療手段，但是因為受腫瘤位置及最大限度保護神經(jīng)功能的原則限制，大部分腫瘤無法完全切除,具有高危因素或術(shù)后殘留的患者建議行放療或化療。本文以我院就診并被確診為低級別膠質(zhì)瘤的36例患者為研究對象，分析其臨床特點及預(yù)后影響因素，旨在為如何提高LGG臨床獲益的進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013-01～2014-03在唐都醫(yī)院神經(jīng)外科就診被確診為低級別膠質(zhì)瘤行不同程度手術(shù)切除后，于本院放療科完成術(shù)后放療的36例患者為研究對象。男26例，女10例；年齡6-64歲，平均(38±12)歲；腫瘤分布部位額葉16例，頂葉6例，顳葉7例，枕葉2例，小腦、側(cè)腦室、脊髓、丘腦及基底節(jié)各1例；累及≥2個腦葉6例。腫瘤全切除10例，部分切除24例，活檢2例。5例為術(shù)后超過12周因腫瘤復(fù)發(fā)接受放療，余手術(shù)至放療間隔(4.9±1.8)周。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 放療采用瓦里安直線加速器，6MV-X射線和三維治療計劃系統(tǒng)。使用熱塑頭模進行頭部固定，激光燈擺位，然后行CT連續(xù)增強掃描，掃描層厚5 mm，獲得影像資料，傳入TPS系統(tǒng)，勾畫治療靶區(qū)。腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)：術(shù)前MRI T1增強、FLAIR/T2上的異常信號區(qū)域，臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)：GTV/術(shù)腔邊緣外擴1-2 cm，計劃靶區(qū)(plan target volume,PTV)：CTV外擴0.3-0.5 cm。要求90%-95%等劑曲線包括PTV，經(jīng)CT掃描校位驗證后實施。放療劑量為DT 1.8-2.0 Gy/次×27次，5次/周。放療期間及放療后2 周根據(jù)患者治療反應(yīng)情況給予20%甘露醇及地塞米松，減輕腦水腫反應(yīng)。

1.2.2 觀察指標 觀察分析患者的臨床特點如臨床表現(xiàn)、病理類型及是否具有高危因素(包括年齡≥40歲，星形細胞瘤，腫瘤體積≥60 cm3，腫瘤跨中線)。

所有患者均于放療前行頭顱強MRI或CT檢查，判斷殘留腫瘤大小，并在治療后1個月復(fù)查強化MRI或CT，以后每4-6個月復(fù)查頭顱增強化MRI或CT。評估1年和2年疾病無進展生存率、1年和2 年總生存率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用GraphPad Prism 5.0軟件的survival分析資料, 比較采用Log-rank(Mantel-Cox)Test分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點分析

臨床表現(xiàn)癲癇者占25.0%(9/36)，頭痛頭暈者占36.1%(13/36)，無力者占22.2%(8/36)，視力改變者占2.8%(1/36)，顱神經(jīng)癥狀者占5.6%(2/36)，無癥狀者占13.9%(5/36)。病理類型為星形細胞瘤的為18例，少突-星形9例，毛細胞星形細胞瘤1例，少突細胞瘤1例，多形性黃色瘤型星形細胞瘤1例，具體細胞類型不詳?shù)?例；無高危因素的5例，1項高危因素的12例，2項高危因素的7例，3項高危因素的12例?？缰芯€10例，未跨中線26例；≥40歲的17例，<40歲的19例；腫瘤體積≥60 cm3的19例，<60 cm3的17例。

2.2 生存分析

36例LGG的中位OS為48.7個月，生存曲線見圖1。1年生存率為91.7%，2年生存率為76.6%。跨中線的中位OS為31.2個月，未跨中線的中位OS為48.9個月； ≥40歲的中位OS為26.4個月，<40歲的中位OS為48.7個月；腫瘤體積≥60 cm3的中位OS為31.2個月，<60 cm3的中位OS為48.9個月。星形細胞瘤的中位OS為31.2個月。具備≥3項高危因素的為高危組，<3項高危因素的為低危組。高危組的中位OS為26.4個月，低危組的中位OS為48.9個月，兩組OS存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，生存曲線見圖2。

圖1 36例LGG的生存曲線Figure 1 Survival curve of 36 cases of LGG

圖2 低危組與高危組的生存曲線Figure 2 Survival curves of high-risk and low-risk LGG

2.3 無進展生存期分析

36例LGG的中位PFS為45.8個月，無進展生存曲線見圖3。1年無進展生存率為88.7%，2年無進展生存率為69.3%。高危的中位PFS為21個月，低危組的中位PFS為46.7個月，兩組間PFS存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，無進展生存曲線見圖4。

圖3 36例LGG的無進展生存曲線Figure 3 Progression free survival curve of 36 cases of LGG

圖4 低危組與高危組的無進展生存曲線Figure 4 Progression free survival curve of high-risk and low-risk LGG

3 討論

低級別膠質(zhì)瘤患者的臨床表現(xiàn)與腫瘤對腦實質(zhì)的浸潤程度相關(guān)。癲癇是最常見的臨床癥狀，還包括頭痛、惡心嘔吐、腦癱、感覺異常、運動障礙、視力改變等[3]。我們納入研究的36例患者均在不同程度上存在以上癥狀，以癲癇、頭痛、無力居多，癲癇的出現(xiàn)意味著神經(jīng)功能可能存在缺損。研究顯示年齡≤40歲、術(shù)前KPS≥70 分、腫瘤直徑<5 cm、病理類型為少突細胞瘤、腫瘤全切除的低級別膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較好[4]。本研究同樣顯示是否存在高危因素(年齡，病理，腫瘤體積，腫瘤是否跨中線)與低級別膠質(zhì)瘤患者預(yù)后密切相關(guān)，36例LGG患者中年齡≥40歲、腫瘤跨中線、腫瘤體積≥60 cm3、組織病理類型為星形細胞瘤的低級別膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不佳，且具有≥3項高危因素的低級別膠質(zhì)瘤患者的中位生存期和中位無進展生存期顯著小于低危組患者。我們收集的臨床資料里缺乏放療前KPS評分，而放療前的KPS評分可能影響患者放療過程的順利與否從而影響預(yù)后，這是本文研究的局限性，有待于進一步改進研究。

有研究報道LGG患者的OS可達5-20年，星形細胞瘤患者的中位OS為3-6年，混合少突星形患者的中位OS為4-7年，少突細胞瘤患者的中位OS為9-12年。LGG患者中位PFS為22個月[5]。本研究中的中位OS未達到類似研究的結(jié)果，中位PFS優(yōu)于22個月，可能原因為本研究納入的樣本數(shù)太小，33.3%的患者具有3項以上高危因素，具有2項以上高危因素的患者占52.8%，預(yù)后不佳，同時本研究的隨訪期不夠長，有24例患者未達到研究終點(死亡或失訪)。36例LGG的中位PFS為45.8個月，優(yōu)于報道的22個月，說明術(shù)后完成放療的患者可能獲得更好的生存質(zhì)量。我們收集的被研究患者缺乏完善的分子病理資料，而隨著研究的不斷深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)組織學(xué)形態(tài)特征和級別相同的膠質(zhì)瘤也可具有不同的分子遺傳學(xué)變異背景及生物學(xué)標志物，導(dǎo)致不同的臨床預(yù)后和治療反應(yīng)[6]。這些新的分子標記的應(yīng)用為提高診斷的準確性和判斷預(yù)后提供更好的指導(dǎo)。我們研究中按病理分型納入的WHOII級膠質(zhì)瘤患者中可能存在分子分型為類似膠質(zhì)母細胞瘤的預(yù)后較差的類型。LGG分子遺傳學(xué)研究表明，50%-80%的少突膠質(zhì)細胞瘤患者存在1p/19q聯(lián)合缺失，預(yù)示著這些患者將獲得更長無進展生存期[7]。隨著研究的深入，認為IDH1/2突變發(fā)生于1p/19q缺失之前，50%-90%的LGG患者或繼發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者中存在IDH1/2突變[8]。研究顯示攜帶IDH1/2突變的LGG患生存期更長，MGMT的啟動子區(qū)甲基化也預(yù)示著良好預(yù)后[9]。因此，獲得膠質(zhì)瘤患者完整的分子病理資料對推測預(yù)后及指導(dǎo)治療具有重要意義。我們將在下一步的研究中推動患者分子病理資料的獲取，納入更多適合的研究對象，延長觀察期，完善數(shù)據(jù)結(jié)果，為LGG患者的治療提供指導(dǎo)參考。

[1] Nageswara Rao AA,Packer RJ.Advances in the management of low-grade gliomas[J].Curr Oncol Rep,2014,16(8):398.

[2] Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OD,etal.The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system[J].Acta Neuropathol,2007,114(2):97-109.

[3] Ruiz J,Lesser GJ.Low-grade gliomas[J].Curr Treat Options Oncol,2009,10(3-4):231-242.

[4] Kashi AS,Rakhsha A,Houshyari M.Overall survival in adult patients with low-grade, supratentorial glioma:Ten years’ follow up at a single institution[J].Electron Physician,2015,7(3):1114-1120.

[5] Sarmiento JM,Venteicher AS,Patil CG.Early versus delayed postoperative radiotherapy for treatment of low-grade gliomas[J].Cochrane Database Syst Rev,2015,6:CD009229.

[6] Vigneswaran K,Neill S,Hadjipanayis CG.Beyond the World Health Organization grading of infiltrating gliomas:advances in the molecular genetics of glioma classification[J].Ann Transl Med,2015,3(7):95.

[7] Molinari C,Iorio P,Medri L,etal.Chromosome 1p and 19q evaluation in low-grade oligodendrogliomas:a descriptive study[J].Int J Mol Med,2010,25(1):145-151.

[8] Yan H,Parsons DW,Jin G,etal.IDH1 and IDH2 mutations in gliomas[J].N Engl J Med,2009,360(8):765-773.

[9] Tanaka K,Sasayama T,Mizukawa K,etal.Combined IDH1 mutation and MGMT methylation status on long-term survival of patients with cerebral low-grade glioma[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2015,38:37-44.

Prognostic factors of 36 patients with low-grade gliomas after postoperative radiotherapy

ZHOU Suna1, ZHANG Yanjun1, HE Dongjie1, ZHANG Mingxin2*, LIANG Jun1#

(1DepartmentofRadiotherapy,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710038,China;2DepartmentofGastroenterology,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity;*Correspondingauthor,E-mail:zmx3115@163.com；#Co-correspondingauthor,E-mail:liangjun1964@126.com)

ObjectiveTo investigate the clinical features and prognostic factors of low-grade gliomas(LGG) patients．MethodsAll 36 patients with low-grade gliomas, who completed radiotherapy after surgery, were enrolled in the study. The patients were followed up to analyze the clinical features and prognostic factors. With age≥40 years, tumor volume≥60 cm3, the tumor across the midline, and the presence of astrocytomas as risk factors, patients with more than 3 risk factors in LGG were defined as high-risk group, and patients with less than 3 risk factors were as low-risk group.ResultsMedian overall survival(OS) and median progression free survival(PFS) of 36 LGG patients were 48.7 and 45.8 months, respectively. The 1-year and 2-year survival rates were 91.7% and 76.6%, respectively. The 1-year and 2-year progression-free survival rates were 88.7% and 69.3%, respectively. Median OS was 26.4 months and median PFS was 21 months in high-risk group. Median OS was 48.9 months and median PFS was 46.7 months in low-risk group.ConclusionThe risk factors can influence the survival of patients with low-grade glioma after surgery and postoperative radiotherapy. The prognosis in low-risk LGG patients is better than that of the high risk patients.

LGG; radiotherapy; survival; progression free survival

國家自然科學(xué)基金資助項目(81301922)

周蘇娜，女，1983-09生，博士，主治醫(yī)師，E-mail:annyzhou0913@163.com

2016-06-03

R730.264

A

1007-6611(2016)09-0847-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.015