馬瑋瑋，張晨麗， 張 煦

(蘭州大學基礎醫(yī)學院病理學研究所，蘭州 730000；*通訊作者，E-mail:zhangxu64@163.com)

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mt-P53及Mcm7、Aurora-A在結直腸癌組織中的表達及其意義

馬瑋瑋，張晨麗， 張 煦

(蘭州大學基礎醫(yī)學院病理學研究所，蘭州 730000；*通訊作者，E-mail:zhangxu64@163.com)

目的 探討mt-P53、Mcm7及Aurora-A在結直腸癌組織中表達的意義及其相互關系。 方法 采用免疫組織化學法(SP法)檢測60例結直腸癌、30例結直腸腺瘤和10例正常結直腸組織中mt-P53、Mcm7及Aurora-A的表達情況。 結果 ①mt-P53、Mcm7及Aurora-A在結直腸癌、結直腸腺瘤、正常結直腸組織中的表達均有差異性(P<0.05)。②mt-P53、Mcm7及Aurora-A在結直腸癌中的表達與性別、年齡及腫瘤大小無關(P>0.05)，但都與浸潤程度有關(P<0.05)。Mcm7與腫瘤的分化程度、淋巴結轉移和Dukes分期關系密切(P<0.05)，<5年生存期病例的Mcm7陽性率高于≥5年生存期病例，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；mt-P53與淋巴結轉移和Dukes分期關系密切(P<0.05)。<5年生存期病例的Aurora-A和mt-P53表達陽性率高于≥5年生存期病例(P<0.05)。③mt-P53分別與Mcm7、Aurora-A表達存在顯著正相關(r=0.284，P<0.05；r=0.547，P<0.01)。 結論 P53的突變與Mcm7和Aurora-A蛋白的過表達在結直腸癌的發(fā)生、侵襲和轉移中可能發(fā)揮著重要作用。綜合分析mt-P53 及其結合蛋白Mcm7、Aurora-A蛋白的表達對結直腸癌的診斷和預后判斷具有重要價值。

結直腸腫瘤； P53； 微小染色體維持蛋白7； Aurora-A激酶； 免疫組織化學

結直腸癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，2008年全世界約有120萬結直腸癌新發(fā)病例，其死亡率約占全部惡性腫瘤的8%[1]。近年我國的結直腸癌發(fā)病和死亡均呈上升趨勢。2006-2009年結直腸癌連續(xù)位居我國惡性腫瘤發(fā)病第3位和死亡第5位[2]。目前普遍認為結直腸細胞癌變是一個多基因參與、多步驟發(fā)展的極為復雜的過程。雖然國內外已有較多的臨床及實驗研究對此進行探討，但是其發(fā)病機制仍不明確。P53參與細胞內多種通路的調控，包括細胞周期阻滯、DNA損傷修復、衰老、分化、凋亡等[3]，是細胞內一種主要的腫瘤抑制因子。P53的缺失和突變(mt-P53)在結直腸癌發(fā)病機制中起重要作用。另外，有關研究表明，P53結合蛋白微小染色體維持蛋白7(minichromosome maintenance protein 7，Mcm7)[4]及中心體相關激酶Aurora-A[5]也與多種消化道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切。但Mcm7、Aurora-A及mt-P53蛋白在結直腸癌中的表達及其相關性還未見報道。我們采用免疫組化的方法檢測Mcm7、Aurora-A及mt-P53蛋白在人結直腸癌組織中的表達，并探討三者在結直腸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機抽取河西學院附屬張掖人民醫(yī)院病理科2009-01～2011-12經手術切除并經病理證實的結直腸癌標本60例?；颊吣挲g在35-78歲，中位年齡62歲；其中男性34例，女性26例。根據2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標準進行病理分級：高分化腺癌10例，中分化腺癌36例，低分化腺癌14例。浸潤深度：肌層14例，漿膜層46例；淋巴結轉移：未轉移35例，轉移25例；對60例結腸癌患者進行隨訪，5年內死亡24例，5年以上存活36例。另選取癌旁正常腸黏膜10例，腺瘤30例。所有標本均經 10%福爾馬林固定，石蠟包埋后4 μm 連續(xù)切片。

1.2 主要試劑

兔抗人Mcm7抗體、兔抗人Aurora-A抗體購自英國Abcam公司，鼠抗人P53單克隆抗體、DAB顯色試劑、PBS緩沖液、檸檬酸鹽抗原修復緩沖液均購自福州邁新公司。

1.3 檢測方法

采用免疫組化SP法，染色步驟按說明書提示，抗體Mcm7工作液濃度為1∶200，Aurora-A工作液濃度為1∶250，P53為即用型，三者都需要抗原修復，DAB顯色，蘇木精復染。以PBS代替一抗作為陰性對照，已知陽性片作為陽性對照。

1.4 結果判定

Mcm7、Aurora-A及mt-P53陽性染色為黃色、棕黃色或棕褐色顆粒，Mcm7及P53蛋白陽性信號位于細胞核，Aurora-A則定位于細胞質。采用二級計分法，染色強度分類：0分為無色；1分為黃色；2分為棕黃色；3分為棕褐色(深淺與背景色相對比)。陽性細胞計數：在400倍鏡下選定10個視野觀察，每個視野計數100個腫瘤細胞，共計1 000個細胞，計算陽性細胞所占百分比。陽性細胞百分比=陽性細胞數/所計數細胞總數×100%。1分為陽性細胞≤10%；2分為11%-50%；3分為51%-75%；4分為>76%。兩者記分相乘后0-3分為陰性；>3分為陽性。

1.5 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計學軟件采用SPSS 21.0軟件包，計數資料采用χ2檢驗，相關分析采用Spearman等級相關分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Kaplan-Meier法分析mt-P53及Mcm7、Aurora-A表達與生存期的關系。

2 結果

2.1 Mcm7、Aurora-A及mt-P53蛋白在不同組織中的表達

Mcm7、Aurora-A及mt-P53在正常結直腸黏膜組織、結直腸腺瘤及結直腸癌中的表達率依次增高，三組間差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0. 05，見表1)。病理免疫組化結果見圖1。

表1 Mcm7、Aurora-A和mt-P53在結直腸癌、腺瘤及正常組織中的陽性表達率

Table 1 The positive expression rateof Mcm7,Aurora-A and mt-P53 in colorectal carcinoma,adenoma and normal mucosa

例(%)

cases(%)

2.2 Mcm7、Aurora-A和mt-P53的表達與結直腸癌臨床病理特征的關系

經統(tǒng)計顯示，在結直腸癌組織中，Mcm7、Aurora-A和mt-P53的表達與性別、年齡及腫瘤大小無關(P>0.05)，但都與浸潤程度有關(P<0.05)，Mcm7與腫瘤的分化程度、淋巴結轉移和Dukes分期有關(P<0.05),mt-P53與淋巴結轉移和Dukes分期關系密切(P<0.05),與腫瘤的分化程度無關(P>0.05)，而Aurora-A與腫瘤的分化程度、淋巴結轉移和Dukes分期無關(P>0.05)。<5年生存期病例的Aurora-A和mt-P53表達陽性率高于≥5年生存期病例，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Mcm7在結直腸癌中的表達<5年生存期病例的陽性率高于≥5年生存期病例，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3 Mcm7、Aurora-A和mt-P53在結直腸癌中的表達關系

將60例結直腸腺癌組織Mcm7、Aurora-A和mt-P53的表達結果相互對照，經Spearman等級相關分析顯示，mt-P53和Mcm7、Aurora-A在結直腸癌組織中的表達存在顯著正相關，且具有統(tǒng)計學意義(r=0.279，P<0.05；r=0.547，P<0.01；見表3)；但Mcm7和Aurora-A在結直腸癌組織的表達相關性不明顯，且無統(tǒng)計學意義(r=-0.057，P>0.05)。

第一行正常結直腸黏膜組織，第二行結直腸腺瘤組織，第三行結直腸腺癌組織；A為HE染色，B為mt-P53表達，C為Mcm7表達，D為Aurora-A表達圖1 mt-P53、Mcm7及Aurora-A在正常結直腸黏膜組織、結直腸腺瘤及結直腸癌中的表達 (×400)Figure 1 The expression of mt-P53, Mcm7 and Aurora-A in normal colorectal tissue, colorectal adenoma and colorectal carcinoma tissue (×400)

表2 Mcm7、Aurora-A和mt-P53表達與結直腸癌臨床病理特征之間的關系例(%)

Table 2 Relationship between expression of Mcm7,Aurora-A and mt-P53 and clinicopathological characteristics in colorectal carcinoma cases(%)

病理學參數nMcm7Aurora-Amt-P53陽性陰性P陽性陰性P陽性陰性P性別0.8750.7140.866 男342862592410 女262151881511年齡0.4740.8900.299 <60歲22193166148 ≥60歲3830827112513腫瘤大小0.1690.7080.183 <5cm27207207207 ≥5cm3329423101914分化程度0.0010.3470.145 高分化10466455 中分化3632425112214 低分化14131122122浸潤深度0.0070.0400.047 肌層14867768 漿膜層4641536103313淋巴結轉移0.0360.5290.039 無322392481715 有28262199226Duckes分期0.0270.4850.025 A+B3122921101615 C+D29272227236生存時間0.3490.0400.015 <5年24213213204 ≥5年3628822141917

表3 Mcm7、Aurora-A與mt-P53在結直腸癌組織中表達的關系

Table 3 Correlation between the expression of Mcm7, Aurora-A and mt-P53 in colorectal cancer

mt-P53Mcm7Aurora-A陽性陰性rP陽性陰性rP陽性3540.2790.0313540.5470.000陰性147813

2.4 Mcm7、Aurora-A和mt-P53表達與結直腸癌預后的關系

預后分析顯示，60例結直腸癌組織中Mcm7陽性表達49例、陰性表達11例，<5年生存期病例的陽性率高于≥5年生存期病例，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Aurora-A陽性表達43例、陰性表達17例，mt-P53陽性表達39例、陰性表達21例，<5年生存期病例的Aurora-A和mt-P53表達陽性率高于≥5年生存期病例，其陽性和陰性患者間術后5年生存期差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見圖2)。

圖2 mt-P53、Mcm7和Aurora-A的表達與結直腸癌術后生存曲線Figure 2 The mt-P53，Mcm7 and Aurora-A expression and postoperative survival curves of colorectal cancer patients

3 討論

腫瘤是一種基因病，當細胞的原癌基因激活及抑癌基因失活，導致細胞生長調控和分化功能紊亂，繼而發(fā)展成腫瘤。P53蛋白是經典的抑癌基因，被認為是細胞生長的“監(jiān)控器”，負責監(jiān)視基因組完整性、抑制細胞周期、促進腫瘤細胞凋亡等，實現抑制腫瘤的作用。然而，P53亦是容易出現突變的基因。在惡性腫瘤中，約半數以上存在P53基因的突變。突變型的P53(mt-P53)不僅喪失野生型P53(wt-P53)的正常功能，而且拮抗wt-P53對細胞基因的監(jiān)視作用，使得正常細胞向癌細胞發(fā)生轉變。不僅如此，部分mt-P53反而獲得了癌基因的功能，促進細胞增殖失控，增加染色體錯配和畸變的幾率，提高了細胞癌變風險[6-7]。與wt-P53相比，mt-P53蛋白由于構象改變，半衰期明顯延長，在細胞核內堆積，故可用免疫組織化學方法檢測其表達水平。本實驗結果顯示，mt-P53蛋白在正常結直腸黏膜、結直腸腺瘤、結直腸腺癌中的陽性表達率呈逐漸升高的趨勢(P<0.05)，提示P53的基因突變在結直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中可能具有一定的作用，或可作為從癌前病變發(fā)展為癌的檢測指標。另外，mt-P53在結直腸癌細胞的表達與淋巴結轉移和Dukes分期也均有相關性，而且mt-P53蛋白的陽性表達率隨著腫瘤浸潤深度的增加而增高，在<5年與≥5年生存期病例中的表達差異相比差異有統(tǒng)計學意義，說明mt-P53在大腸癌的侵襲和轉移過程中也可能起著重要作用，其蛋白的過表達提示大腸癌的預后較差。P53的突變在結直腸腺瘤向癌的轉化過程中可能起了促進作用，同時還可能促進癌細胞的轉移。

微小染色體維持蛋白(minichromosome maintenance protein，MCM)是近年來發(fā)現的一組反應細胞增殖的蛋白標志物，是一類高度保守的蛋白家族，在DNA復制許可(DNA replication license)和控制細胞周期從G1期到S期過程中起著必不可少的作用。到目前為止，已報道發(fā)現的有Mcm 2-9等8個蛋白家族成員。Mcm7作為Mcm蛋白家族成員之一，在維持MCM復合體的螺旋酶的活性及控制DNA復制的起始中起了關鍵作用，同時與轉錄、細胞增殖和腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關。本實驗檢測了Mcm7蛋白在正常結直腸黏膜組織、結直腸腺瘤及結直腸癌中的表達情況，發(fā)現Mcm7在結直腸癌中的表達明顯高于腺瘤組及正常組織組，并且依次降低(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學意義。進一步分析發(fā)現Mcm7的陽性表達率越高，癌組織分化越差、癌細胞浸潤深度越深、5年生存率越低；并且存在淋巴結轉移的組織，陽性表達率也較高。證實了Mcm7蛋白與細胞增殖密切相關，其表達與細胞增殖程度呈正相關，與組織分化程度呈負相關。另外還有許多研究表明，在多種人類惡性腫瘤細胞中如結直腸癌[8]、肺癌[9]、前列腺癌[10]、霍奇金淋巴瘤[11]、乳腺癌[12]、子宮內膜癌[13]都存在著Mcm7過表達或擴增現象，提示Mcm7在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起了重要作用，是腫瘤發(fā)生的早期事件之一，是反映細胞增殖的可靠標志物，檢測Mcm7的表達對判斷腫瘤的惡性程度、療效評估、術后復發(fā)具有重要意義。

Aurora蛋白激酶家族是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞的有絲分裂期發(fā)揮著重要作用，目前分為3種即Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C。Aurora-A位于細胞的中心體上，有絲分裂時Aurora-A和紡錘體兩極相連并且參與中心體重組[14]。當Aurora-A過表達會破壞細胞周期多個檢測點功能，導致紡錘體組織異常及胞質分離異常，最終形成非整倍體細胞，與腫瘤發(fā)生過程密切相關[15]。本研究實驗結果顯示，結直腸癌的Aurora-A表達明顯高于結直腸腺瘤以及正常的結直腸組織，具有顯著性差異(P<0.05)，且浸潤深度越深，Aurora-A的陽性表達率越高，提示Aurora-A表達的升高在結直腸癌的侵襲潛能中起重要作用。目前還在膀胱癌[16]、胃癌[17]、食道癌[18]、乳腺癌[19]等研究中也發(fā)現Aurora-A過度表達，并且Aurora-A的過表達與腫瘤的侵襲存在很大程度的相關性。另外，<5年生存期病例的Aurora-A和mt-P53表達陽性率高于≥5年生存期病例，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。因此監(jiān)測結直腸癌中Aurora-A的表達可作為臨床評價結直腸癌發(fā)展及預后的參考指標。

對于P53和Mcm7在結直腸癌演變過程中的相互關系，有文獻報道[4,20]，Mcm7是一個新發(fā)現的P53作用蛋白，過表達的Mcm7能夠結合P53，將P53束縛在細胞質中，P53無法進入細胞核從事基因轉錄，從而間接地使P53失活。再者，P53是在DNA受損時通過激活下游基因從而發(fā)揮抑制腫瘤的作用，而Mcm7能夠抑制內源的P53蛋白對其下游靶基因(如P21、PUMA)的轉錄活性，從而促進癌細胞的增殖。在某些腫瘤中，Mcm7還可調節(jié)P53的蛋白水平，降低P53蛋白的穩(wěn)定性，促進腫瘤細胞的生長。因此，Mcm7通過妨礙抑癌因子P53功能的發(fā)揮，在DNA損傷時參與調控P53介導的相關功能，在細胞癌變過程中起協同促進的重要作用。本實驗中，Mcm7與mt-P53共同在結直腸癌中的高表達，表明其在結直腸癌的發(fā)生發(fā)展中具有協同作用，增強結直腸癌細胞的侵襲性及轉移特性。

P53與Aurora-A蛋白之間存在相互調節(jié)。P53通過Aurora-A N末端的Aurora-box直接與Aurora-A結合，反饋性地抑制Aurora-A的激活酶活性及其中心體擴增；另一方面，Aurora-A高度活化能磷酸化P53的Ser315位點，通過泛素化途徑降解P53，同時也能磷酸化P53的Ser215位點，減低P53的轉錄活性，從而下調P53的抑癌功能[6，7]。本實驗結果中，Aurora-A與mt-P53在結直腸癌中的表達顯著正相關(P<0.01)，并且隨著腫瘤細胞浸潤程度的加深，二者的表達都有所增強，表明在結直腸癌中，Aurora-A可能是P53的一個調控基因，Aurora-A的高表達可能使wt-P53變?yōu)閙t-P53，導致mt-P53蛋白在結直腸癌組織中的表達異常增高。而失活或突變的P53，失去了正常情況下對Aurora-A蛋白的抑制作用，造成了Aurora-A的高表達，而Aurora-A的高表達更進一步促進了P53功能的喪失。過表達或過度激活Aurora-A打破了細胞內的Aurora-A-P53平衡，造成細胞惡性增殖。然而，該兩項指標在結直腸癌患者中也有個別表達不一致，提示Aurora-A和P53在結直腸癌進展中并非絕對必需的，說明Aurora-A和mt-P53有相關性但又可能都是獨立的致癌因子。

研究發(fā)現，在結直腸癌中，Mcm7可與P53結合，降低P53的活性，促進癌細胞的增殖，Aurora-A可通過泛素化途徑降解P53，并且有可能使wt-P53變?yōu)閙t-P53，導致mt-P53蛋白在結直腸癌組織中的表達異常增高，而P53的失活或突變，又使Aurora-A失去抑制，造成Aurora-A的高表達，從而引起細胞的異常分離，形成腫瘤。本實驗結果顯示結直腸癌組織中Mcm7蛋白和Aurora-A蛋白的表達無明顯相關，二者可能通過不同的作用機制參與結直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。P53能抑制Aurora-A，自身又可被Mcm7結合降解，說明P53基因是聯系Mcm7與Aurora-A基因之間的關鍵基因，三者通過復雜的信號通路聯系在一起，存在相互聯系、相互制約的關系。綜上所述，單一檢測結直腸癌的癌基因不能全面反映其生物學特性，且易造成假陽性率，聯合癌基因檢測可以兼顧敏感性和特異性，既提高了靈敏度，又減少了假陽性率。

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Expression of mt-P53 and Mcm7,Aurora-A and their significance in colorectal carcinoma

MA Weiwei，ZHANG Chenli，ZHANG Xu*

(InstituteofPathology，SchoolofBasicMedicine，LanzhouUniversity，Lanzhou730000，China；*Correspondingauthor，E-mail：zhangxu64@163.com)

ObjectiveTo investigate the expression and its significance of mt-P53,Mcm7 and Aurora-A in colorectal carcinoma and their correlation.MethodsThe expression of mt-P53,Mcm7 and Aurora-A was detected by immunohistochemical SP methods in 60 cases of colorectal carcinoma tissues,30 cases of colorectal adenoma and 10 cases of normal colorectal tissues.Results①Ectopic expression of mt-P53,Mcm7 and Aurora-A was significantly different in normal colorectal mucosa, colorectal adenomas and colorectal carcinoma(P<0.05).②The expression of mt-P53,MCM7 and Aurora-A genes in colorectal carcinoma tissues was associated with the depth(P<0.05),but not correlated with the age, gender and size of tumors(P>0.05).The expression of Mcm7 was associated with the differential degree, Dukes stages and lymph node metastasis(P<0.05).Mcm7 expression in patients with survival of less than 5 years was higher than in patients with survival of more than 5 years，but there was no significant difference(P>0.05).The expression of mt-P53 was associated with the Dukes stages and lymph node metastasis(P<0.05). Mt-P53 and Aurora-A expression in patients with survival of less than 5 years was higher than in patients with survival of more than 5 years(P<0.05). ③The expression of Mcm7 and Aurora-A gene was significantly related to the expression of mt-P53(r=0.284，P<0.05；r=0.547，P<0.01).ConclusionThe mutation of P53 and the overexpression of Mcm7 and Aurora-A may play an important role in tumorigenesis, tumor invasion and metastasis of colorectal cancer. Thus, the co-detection of mt-P53 and its interacting protein Mcm7,Aurora-A should have important value in the diagnosis and prognosis of colorectal cancer.

colorectal cancer； P53； Mcm7； Aurora-A； immunohistochemistry

馬瑋瑋，女，1984-01生，本科，講師, E-mail：183214528@163.com

2016-05-11

R735.37

A

1007-6611(2016)09-0841-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.014