劉小平，黃靜宇，李勝，翁鴻，孟詳喻，曾憲濤

?循證理論與實(shí)踐?

生存資料的二次研究系列之八：使用R軟件netmeta程序包實(shí)現(xiàn)生存資料的網(wǎng)狀Meta分析

劉小平1，2，黃靜宇1，2，李勝1，2，翁鴻1，2，孟詳喻1，2，曾憲濤1，2

近年來基于直接與間接證據(jù)合并的網(wǎng)狀Meta分析越來越流行。R語言netmeta程序包是基于頻率學(xué)圖論模型的網(wǎng)狀Meta分析軟件，可應(yīng)用于二分類、連續(xù)性以及生存資料等多種數(shù)據(jù)類型的Meta分析，并提供相應(yīng)異質(zhì)性與一致性檢測(cè)方法及將干預(yù)措施進(jìn)行優(yōu)劣排序的方法。本文通過實(shí)例演示如何使用R軟件netmeta程序包實(shí)現(xiàn)生存資料的網(wǎng)狀Meta分析。

網(wǎng)狀Meta分析；netmeta程序包；頻率學(xué)圖論模型；R軟件

網(wǎng)狀Meta分析越來越多的受到廣大科研工作者的歡迎［1，2］。目前國內(nèi)外研究人員常用的網(wǎng)狀Meta分析方法包括基于貝葉斯統(tǒng)計(jì)的網(wǎng)狀Meta分析［3］和基于頻率學(xué)圖論模型的網(wǎng)狀Meta分析［4，5］。貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析涉及較深的馬爾科夫鏈·蒙特卡羅（MCMC）統(tǒng)計(jì)理論，對(duì)于初學(xué)者不易掌握。在本系列前一篇文章中，介紹了以R軟件gemtc程序包實(shí)現(xiàn)生存資料的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析的方法［5］，本文以老年初治多發(fā)性骨髓瘤患者行誘導(dǎo)治療后患者的無進(jìn)展生存期（PFS）為研究指標(biāo)，通過使用R軟件netmeta程序包以實(shí)現(xiàn)基于頻率學(xué)圖論模型的生存資料網(wǎng)狀Meta分析［6，7］。

1　軟件及相關(guān)程序包的安裝和加載

在進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析之前，首先要在R語言官方網(wǎng)站（https：//www.r-project.org/）下載安裝目前最新版本的R軟件。

R軟件安裝完畢后，可通過在R軟件控制端鍵入install.packages（“netmeta”）安裝目前最新版本的netmeta程序包（version 0.8-0），系統(tǒng)將自動(dòng)安裝運(yùn)行netmeta程序包所必須的目前最新版本的meta程序包（version 4.3-0）。通過在R軟件控制端鍵入library（netmeta）加載R語言netmeta程序包。至此，R語言netmeta程序包安裝及加載完畢。

2　數(shù)據(jù)準(zhǔn)備

在進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析前，需要將每個(gè)研究的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其相應(yīng)95%可信區(qū)間轉(zhuǎn)換為log（HR）及其標(biāo)準(zhǔn)誤［selog（HR）］。將HR直接進(jìn)行l(wèi)og轉(zhuǎn)換即可計(jì)算出logHR，selogHR的計(jì)算公式為：

其中ULHR與LLHR分別為HR的95%可信區(qū)間的上限和下限。本例演示中的原始數(shù)據(jù)和log（HR）及selog（HR）整理如表1。

3　結(jié)果呈現(xiàn)

3.1網(wǎng)狀關(guān)系圖的繪制通過在R軟件控制端鍵入以下命令即可繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖：

netmeta<-netmeta（logHR， selogHR， treat1，treat2， data=data， comb.random=TRUE， sm="HR"，stu dlab=Study，reference.group="MP"）

netgraph（netmeta）

其中l(wèi)ogHR表示log（HR），selogHR表示Selog（HR），treat1，treat2分別表示治療措施1和2，comb.random=TRUE表示采用隨機(jī)效應(yīng)模型，sm="HR"表示最后合并的效應(yīng)量為HR，reference.group=表示以“MP”方案為參照。本例繪制的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖如圖1。

表1　原始數(shù)據(jù)和經(jīng)轉(zhuǎn)換后的log（HR）及selog（HR）

圖1　實(shí)例分析的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

3.2異質(zhì)性及一致性評(píng)價(jià)在進(jìn)行正式分析前，需要對(duì)整個(gè)研究的異質(zhì)性和一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。運(yùn)用decomp.design函數(shù)計(jì)算Q統(tǒng)計(jì)量（Cochran's Q statistic）［9］。通過在R軟件控制端鍵入以下命令：

Q.decomp<-round（decomp.design（netmeta）$Q. decomp，3）

可以計(jì)算整個(gè)網(wǎng)狀分析、研究?jī)?nèi)部及各研究間的異質(zhì)性（表2）。同時(shí)，可通過在R軟件控制端鍵入以下命令：

Q.het.design<-print（decomp.design（netmeta）$Q. het.design，degitl=2）

Q.inc.random<-round（decomp.design（netmeta）$Q.inc.random，3）

計(jì)算各研究?jī)?nèi)部的異質(zhì)性（表3）和各研究間的異質(zhì)性（表4），此外我們通過netmeta函數(shù)直接計(jì)算出研究的I2（本例研究I2=65.1%）。另一方面，nemeta程序包可提供netheat函數(shù)對(duì)網(wǎng)狀Meta分析的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)［10］，通過在R軟件控制端鍵入netheat（netmeta），可以繪制出一致性評(píng)價(jià)網(wǎng)狀熱圖（net heat plot）。本例研究所繪制的網(wǎng)狀熱圖見圖2，圖中對(duì)角線上方塊代表其相應(yīng)治療方案的不一致性。對(duì)角線以外的方塊代表在放寬方塊所對(duì)應(yīng)的列的研究的一致性假設(shè)后其所對(duì)應(yīng)行的研究的不一致性變化（冷色代表增加，暖色代表減?。?。綜上所述，本例研究并無明顯異質(zhì)性和不一致性。

表2　異質(zhì)性Q統(tǒng)計(jì)表

表3　各研究?jī)?nèi)部異質(zhì)性表

表4　各研究間異質(zhì)性

3.3網(wǎng)狀Meta分析及結(jié)果呈現(xiàn)如前所述本例研究同質(zhì)性和一致性良好，可采用固定效應(yīng)一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。通過在R軟件控制端鍵入：

netmeta<-netmeta（logHR， selogHR， treat1，treat2， data=data， comb.random=TRUE， sm="HR"，studlab=Study， reference.group="MP"）

同時(shí)可以利用forest函數(shù)繪制森林圖，本例研究繪制的森林圖如圖3。另一方面，netmeta程序包可通過計(jì)算研究中各干預(yù)措施的P-score，對(duì)各干預(yù)措施的優(yōu)劣次序進(jìn)行排序［11］。通過在R軟件控制端鍵入nr<-netrank（netmeta，small. value="good"）繪制本例研究的P-score。

圖2　網(wǎng)狀熱力圖

圖3　森林圖

表6　P-score表

4　結(jié)語

由于直接證據(jù)的缺乏，基于間接比較的網(wǎng)狀meta分析憑借其成熟的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)及節(jié)約資源的優(yōu)勢(shì)，目前越來越多地受到廣大科研工作者的青睞。如前所述，netmeta程序包是一種基于頻率學(xué)圖論模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析的R語言程序包。netmeta程序包不僅操作簡(jiǎn)單，而且其功能比較強(qiáng)大。眾所周知，一致性和異質(zhì)性評(píng)價(jià)對(duì)于網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可靠性至關(guān)重要。在一致性評(píng)價(jià)方面，netmeta程序包可通過繪制網(wǎng)狀熱圖將整個(gè)研究的一致性評(píng)價(jià)可視化，并將其不一致性來源精確定位；在異質(zhì)性評(píng)價(jià)方面，netmeta程序包應(yīng)用考克蘭Q統(tǒng)計(jì)不僅分析整個(gè)研究的異質(zhì)性，還將其異質(zhì)性分解成各研究?jī)?nèi)部及研究間的異質(zhì)性，這樣可以方便研究人員明確異質(zhì)性來源，并進(jìn)行后續(xù)分析。同時(shí)，有別于Bayesian網(wǎng)狀Meta分析提供SUCRA曲線以評(píng)價(jià)各干預(yù)措施優(yōu)劣次序，netmeta程序包通過netrank函數(shù)計(jì)算各干預(yù)措施的P-score評(píng)價(jià)其優(yōu)劣次序。與SUCRA曲線相比，P-score不僅簡(jiǎn)單明了而且更加能夠提供具體數(shù)值以進(jìn)行量化評(píng)價(jià)［11，12］。

［1］ 曾憲濤，曹世義，孫鳳，等. Meta分析系列之六： 間接比較及網(wǎng)狀Meta分析［J］. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（5）：399-402.

［2］ Lu G，Ades AE. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons［J］. Stat Med，2004，23（20）：3105-24.

［3］ van Valkenhoef G，Lu G，de Brock B，et al. Automating network metaanalysis［J］. Res Synth Methods，2012，3（4）：285-99.

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［6］ R Core Team. R： A language and environment for statistical computing［Internet］. R Foundation for Statistical Computing， Vienna，Austria， 2016. URL https：//www.R-project.org/.

［7］ Rücker G，Schwarzer G，Krahn U，et al. netmeta： Network Meta-Analysis using Frequentist Methods［Internet］. version 0.8-0.［cited 2016 Mar 20］.Available from：http：//CRAN.R-project.org/ package=netmeta.

［8］ Rücker G，Schwarzer G. Automated drawing of network plots in network meta-analysis［J］. Res Synth Methods，2015，6（2）：143-75.

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本文編輯：姚雪莉

Realization of network Meta-analysis of survival data by using netmeta package in R software

LIU Xiao-ping*， HUANG Jing-yu， LI Sheng， WENG Hong， MENG Xiang-yu， ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine， Zhongnan Hospital， Wuhan University， Wuhan 430071， China.

ZENG Xian-tao， E-mail: zengxiantao1128@163.com

The network Meta-analysis based on direct and indirect evidence has been more and more popular in recent years.R netmeta package is a software of network Meta-analysis based on frequency study graph-theory model， and it can be applied in the Meta-analysis of multiple data types including binary and continuous variable and network Meta-analysis of survival material， and provides the methods of heterogeneity and consistency checking and merit sorting of different interventional measures.The methods of achieving network Meta-analysis of survival data by using netmeta package in R software were demonstrated with examples in this paper.

Network Meta-analysis； Netmeta package； frequency study graph-theory model； R software

R4

A

1674-4055（2016）08-0904-03

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“數(shù)字診療裝備研發(fā)”試點(diǎn)專項(xiàng)基金（2016YFC0106300）

1430071武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心；2430071武漢，武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心

曾憲濤，E-mail：zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.08.03